Effects of Pseudomonas aeruginosa bacterial membrane vesicles on human lung cell physiology
Bacterial membrane vesicles (BMVs), secreted by pathogens such as Pseudomonas aeruginosa, play a crucial role in mediating diverse host responses upon infection. As they contain cellular components, including DNA, and present pathogen-associated molecular patterns like lipopolysaccharide on their surface, BMVs are recognized by various cellular receptors, leading to the activation of immune responses in the host cell. While receptor-mediated signaling pathways activated by BMVs are well-characterized, emerging evidence suggests that BMVs also modulate host cell physiology by affecting metabolic processes. In this thesis, I demonstrate the profound impact of P. aeruginosa PA14 BMVs on the physiology of human lung cells. My findings reveal that PA14 BMVs significantly impair cell growth and viability while inducing a global metabolic reprogramming in the host cell. Specifically, PA14 BMVs downregulate cholesterol biosynthesis, disrupt TCA cycle activity, and impair mitochondrial respiration by inhibiting complex III of the electron transport chain. The resulting mitochondrial dysfunction then activates AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling, leading to the downregulation of global protein synthesis via phosphorylation of the eukaryotic elongation factor 2. Moreover, I identify the P. aeruginosa SuhB protein as a key regulator of PA14 BMV secretion and pathogenicity. Additionally, I show that the redox-active pigment pyocyanin is associated with PA14 BMVs and potentially contributes to their significant impact on host cell physiology.
Bakterielle Membranvesikel (BMVs), die von Pathogenen wie Pseudomonas aeruginosa sekretiert werden, spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung vielfältiger Wirtsreaktionen während der Infektion. Da sie zelluläre Komponenten wie DNA enthalten und Pathogen-assoziierte molekulare Muster wie Lipopolysaccharide auf ihrer Oberfläche präsentieren, werden BMVs von verschiedenen zellulären Rezeptoren erkannt, was zur Aktivierung von Immunantworten in der Wirtszelle führt. Während Rezeptor-vermittelte Signalwege, die durch BMVs aktiviert werden, gut charakterisiert sind, deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass BMVs die Physiologie von Wirtszellen auch beeinflussen, indem sie metabolische Prozesse verändern. In dieser Dissertation demonstriere ich die tiefgreifenden Auswirkungen von P. aeruginosa BMVs auf die Physiologie menschlicher Lungenzellen. Meine Ergebnisse zeigen, dass PA14 BMVs das Zellwachstum und die Zellviabilität erheblich beeinträchtigen und eine globale metabolische Umprogrammierung in der Wirtszelle induzieren. Insbesonderere regulieren PA14 BMVs die Cholesterinbiosynthese herunter, unterbrechen die Aktivität des Citratzyklus und beeinträchtigen die mitochondriale Atmung durch die Hemmung von Komplex III der Elektronentransportkette. Die daraus resultierende mitochondriale Dysfunktion aktiviert den AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) Signalweg, was zu einer Herunterregulierung der globalen Proteinsynthese durch Phosphorylierung des eukaryotischen Elongationsfaktors 2 führt. Darüber hinaus identifiziere ich das SuhB Protein von P. aeruginosa als einen zentralen Regulator der Sekretion von PA14 BMVs und ihrer Pathogenität. Zusätzlich zeige ich, dass das redox-aktive Pigment Pyocyanin mit PA14 BMVs assoziiert ist und zu deren erheblichen Auswirkungen auf die Physiologie der Wirtszelle beitragen könnte.
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