Microfluidic Mixers for Antisolvent Precipitation of Lipid Nanoparticles
Many active pharmaceutical ingredients (APIs) exhibit low water solubility and limited possibilities for oral or parenteral application. Incorporation or attachment of APIs in or to a nanoparticulate lipid matrix can provide increased bioavailability. Defined particle sizes and narrow size distributions support controlled drug release and minimize potential side effects. Antisolvent precipitation in microfluidic systems provides a gentle and continuous process that enables the preparation of small and narrowly distributed nanoparticles but requires a rapid and homogeneous mixing.
Three microfluidic systems with different mixing principles were developed in this work for lipid nanoparticle preparation. The lipid castor oil or the hard fat Softisan® 100 was dissolved in ethanol together with Polysorbate 80 as surfactant and mixed with water for the precipitation process in a microsystem. Femtosecond laser (fs-laser) ablation was used to fabricate the channel structures for a first system made of glass. The system used a symmetrical channel design that initiated 3D flow focusing of the liquids and gas-liquid segmentation at a junction and increased mixing efficiency through vortices in the segmented sections. The second and third systems were fabricated by 2-photon polymerization (2PP) from a photoresist whose channel structures were printed on a glass substrate. A stretch-and-fold process through coaxial lamination in the second system and horseshoe lamination in the third system, together with 3D flow focusing, enabled an efficient and homogeneous mixing process.
Flow behavior of the fluids and mixing times were investigated with flow visualization experiments and with simulations. The systems provided good control of the mixing processes by adjusting the flow rates, allowing mixing times below 10 ms and realizing a selective adjustment of the particle sizes. Precipitation experiments with different lipid concentrations at different flow rate ratios and flow rates up to 800 μl/min resulted in small and narrowly distributed in some cases even monodisperse nanoparticles with sizes down to 42 nm. The systems provided a stable and continuous precipitation process that allows scalable production.
Viele pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) besitzen eine geringe Wasserlöslichkeit, was in einer schlechten oralen oder parenteralen Applikation resultiert. Die Einlagerung in die Matrix oder Anlagerung an die Oberfläche von Lipidnanopartikeln kann zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit führen. Definierte Partikelgrößen und eine enge Größenverteilung unterstützen eine kontrolliertere Wirkstofffreigabe und minimieren mögliche Nebenwirkungen. Die Antilösungsmittel-Fällung in mikrofluidischen Systemen bietet ein schonendes und kontinuierliches Verfahren, das die Präparation von kleinen und eng verteilten Nanopartikeln ermöglicht, erfordert aber einen schnellen und homogenen Mischprozess.
In dieser Arbeit wurden drei mikrofluidische Systeme mit unterschiedlichen Mischprinzipien für die Lipidnanopartikelpräparation entwickelt. Rizinusöl oder das Hartfett Softisan® 100 wurde zusammen mit Polysorbat 80 als Tensid in Ethanol aufgelöst und mit Wasser für den Fällungsprozess in einem Mikrosystem vermischt. Das erste Sytem aus Glas wurde mittels Femtosekundenlaserablation für die Herstellung der Kanalstrukturen strukturiert. Es nutzte ein symmetrisches Kanaldesign, das eine 3D-Strömungsfokussierung der Flüssigkeiten sowie eine segmentierte Gas-Flüssigkeits-Strömung an einem Kreuzungspunkt initiiert und die Mischeffizienz durch Verwirbelungen in den segmentierten flüssigen Bereichen erhöht. Die Kanalstrukturen des zweiten und dritten Systems wurden auf ein Glassubstrat mittels 2-Photonen-Polymerisation und einem Fotolack aufgedruckt. Ein Streck-und-Faltprozess durch eine koaxiale Lamination im zweiten System und eine Horseshoe Lamination im dritten System erzielten einen effizienten und homogenen Mischprozess.
Strömungsverhalten der Fluide und Mischzeiten wurden mit Experimenten zur Strömungsvisualisierung und mit Simulationen untersucht. Die Systeme erzielten eine gute Kontrolle der Mischprozesse über eine Anpassung der Volumenstromraten, sodass Mischzeiten unter 10 ms und eine gezielte Einstellung der Partikelgrößen möglich waren. Fällungsexperimente mit verschiedenen Lipidkonzentrationen bei unterschiedlichen Stromratenverhältnissen und Volumenstromraten bis zu 800 μl/min resultierten in kleinen und eng verteilten in manchen Fällen sogar monodispersen Nanopartikeln mit Größen bis hinunter zu 42 nm. Die Systeme bieten einen kontinuierlichen Fällungsprozess, was eine skalierbare Produktion erlaubt.
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