Neuroprotective effects of ceftriaxone in Poly I:C-induced neuroinflammation in murine hippocampal cultures
Neurodegenerative diseases are characterized by the progressive loss of neuronal function and structure, often culminating in cognitive decline. A shared feature across these disorders, despite differences in their pathogenic mechanisms, is neuroinflammation, which involves the persistent activation and death of neurons and glial cells. Notably, the downregulation or dysfunction of the glutamate transporter 1 (GLT-1) has been observed in affected patients and is implicated in inflammation-induced neuronal damage. In this context, infections caused by viral or bacterial pathogens can trigger detrimental proinflammatory responses in central nervous system (CNS) resident immune cells, including microglia and astrocytes, leading to neuronal death and chronic inflammation. Enhancing GLT-1 expression and function emerges as a potential therapeutic strategy to counteract these effects; nevertheless, the precise role of GLT-1 in the early stages of neurodegenerative diseases remains inadequately understood. This study aimed to investigate the positive therapeutic effects of ceftriaxone, a β-lactam antibiotic known to upregulate GLT-1, in attenuating neuroinflammation triggered by polyinosinic:polycytidylic acid (Poly I:C), a model for viral infection. Employing a ternary cell model composed of neurons, microglia, and astrocytes, we demonstrated that Poly I:C stimulation resulted in the release of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, IL-10), activation of microglia and astrocytes, and a significant downregulation of GLT-1. This downregulation was associated with astrocytic dysfunction, loss of neuronal dendritic spines, and impairment of long-term potentiation (LTP) maintenance. However, treatment with ceftriaxone resulted in a remarkable rescue effect, reversing microglial hypertrophy, restoring GLT-1 expression, and mitigating both dendritic spine loss and LTP dysfunction in neurons. Overall, the findings of this thesis highlight ceftriaxone's promising potential as a therapeutic agent for preventing inflammation-induced damage in the CNS. By targeting GLT-1, ceftriaxone may offer a novel approach to ameliorating neuroinflammatory processes, ultimately contributing to the preservation of neuronal health and cognitive function in the context of neurodegenerative diseases.
Neurodegenerative Erkrankungen sind durch den schrittweisen Verlust neuronaler Funktionen gekennzeichnet, was zu kognitiven Beeinträchtigungen führt. Eine gemeinsame Eigenschaft dieser Erkrankungen ist die Neuroinflammation, die die anhaltende Aktivierung und den Tod von Neuronen und Gliazellen umfasst. Die Herunterregulierung oder Dysfunktion des Glutamattransporters 1 (GLT-1) wurde bei Patienten festgestellt und mit entzündungsinduziertem neuronalen Schaden verknüpft. Infektionen können pro-inflammatorische Reaktionen in den Immunzellen des zentralen Nervensystems (ZNS) auslösen, die zum neuronalen Tod und zu chronischen Entzündungen führen. Eine Verbesserung der GLT-1-Expression könnte eine potenzielle therapeutische Strategie darstellen. Dennoch bleibt die genaue Rolle von GLT-1 in den frühen Phasen neurodegenerativer Erkrankungen unzureichend verstanden. Diese Studie untersucht die therapeutischen Effekte von Ceftriaxon, einem βLactam-Antibiotikum, das die GLT-1-Expression erhöht, auf die Neuroinflammation, die durch Poly I:C, ein Modell für virale Infektionen, ausgelöst wird. In einem ternären Zellkulturmodell aus Neuronen, Mikroglia und Astrozyten führten Poly I:C-Stimulationen zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, zur Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten sowie zur signifikanten Herunterregulierung der GLT-1-Expression. Dies war mit einer Dysfunktion der Astrozyten, dem Verlust dendritischer Spines und einer Beeinträchtigung der Langzeit-Potenzierung (LTP) verbunden. Die Behandlung mit Ceftriaxon erwies sich als effektiv: Sie kehrte die Hypertrophie der Mikroglia um, stellte die GLT-1-Expression wieder her und verbesserte den Verlust dendritischer Spines sowie die LTP-Funktion in Neuronen. Insgesamt heben die Ergebnisse das vielversprechende Potenzial von Ceftriaxon als therapeutisches Mittel zur Minderung entzündungsinduzierter Schäden im ZNS hervor. Durch die gezielte Ansprache von GLT-1 könnte Ceftriaxon einen neuartigen Ansatz zur Milderung neuroinflammatorischer Prozesse bieten und zur Erhaltung kognitiver Funktionen beitragen.
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