Carboxylate-functionalized N-heterocyclic carbene gold complexes as antibacterial and anticancer agents
N-heterocyclic carbene (NHC) gold complexes derived from a marine natural product named Norzooanemonin are synthesized and their anticancer and antibacterial properties are discussed. By increasing the lipophilicity and varying their oxidation state, these complexes were designed to optimize the pharmacophoric properties. The mono- and dicarbene gold complexes were prepared and fully characterized using NMR and X-ray diffraction. Based on biological evaluations, there were significant differences between mono- and dicarbene gold complexes in the inhibition of thioredoxin reductase (TrxR). However, the enzyme inhibition results were consistent with the antibacterial activity of these gold complexes against Gram-positive and Gram-negative bacteria, suggesting that TrxR inhibition is an important mechanism antibacterial activity. In addition the minimum inhibitory concentrations (MICs) of NHC-gold(I) and gold(III) complexes against six pathogenic bacterial strains of the ESKAPE group were determined. The monocarbene gold(I) and gold(III) complexes generally showed moderate to high activity, whereas the dicarbene gold(I) and gold(III) complexes showed almost no activity. The antiproliferative properties of the gold complexes were also determined and varied depending on several factors: the specific cell line tested, the NHC scaffold used and whether the complex was mono- or dicarbene based. Dicarbene gold complexes were found to have greater therapeutic potential, favouring tumour cell lines over the non-tumour Vero E6 cell line. To evaluate the stability of gold complexes in solution, a critical factor for their biological efficacy, potentiometric titrations and stability test were conducted. Combining stability with bioactivity makes these NHC-gold complexes promising candidates for cancer and infectious disease treatment.
Aus einem marinen Naturprodukt namens Norzooanemonin wurden N-heterozyklische Carben (NHC)-Goldkomplexe synthetisiert, deren krebshemmende und antibakterielle Eigenschaften in getrennten Studien untersucht wurden. Durch gezielte Erhöhung der Lipophilie sowie Variation der Oxidationszustände wurden diese Komplexe so konzipiert, dass ihre antibakterielle und antiproliferative Wirkung optimiert wird. Die Mono- und Dicarben-Goldkomplexe wurden hergestellt und mittels NMR-Spektroskopie sowie Röntgenbeugung vollständig charakterisiert. Auf der Grundlage biologischer Bewertungen zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen Mono- und Dicarben-Goldkomplexen bei der Hemmung der Thioredoxin-Reduktase (TrxR). Die Ergebnisse der Enzymhemmung zeigten eine statistisch signifikante Korrelation mit der antibakteriellen Aktivität dieser Goldkomplexe gegen grampositive und gramnegative Bakterien, was darauf hindeutet, dass die Hemmung von TrxR ein wichtiger Mechanismus für die antibakterielle Aktivität ist. Darüber hinaus wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von NHC-Gold(I)- und Gold(III)-Komplexen gegen sechs pathogene Bakterienstämme der ESKAPE-Gruppe, die für ihre Rolle bei nosokomialen Infektionen und ihre Antibiotikaresistenz bekannt sind, bestimmt. Die Monocarben-Gold(I)- und Gold(III)-Komplexe zeigten im Allgemeinen eine mäßige bis hohe antibakterielle Aktivität, während die Dicarben-Gold(I)- und Gold(III)-Komplexe fast keine antibakterielle Aktivität aufwiesen. Die antiproliferativen Eigenschaften der Goldkomplexe wurden ebenfalls untersucht und variierten in Abhängigkeit von mehreren Faktoren: der getesteten Zelllinie, dem verwendeten NHC-Gerüst und der Frage, ob der Komplex auf Mono- oder Dicarbenbasis hergestellt wurde. Es wurde festgestellt, dass Dicarben-Goldkomplexe eine selektive antiproliferative Wirkung auf Tumorzelllinien zeigen und Nicht-Tumorzelllinien wie Vero E6 weitgehend verschonen. Zur Bewertung der Stabilität der Goldkomplexe in Lösung, ein entscheidender Faktor für ihre biologische Wirksamkeit, wurden potentiometrische Titrationen und Stabilitätstests in physiologischen und nicht-physiologischen Medien durchgeführt. Die Kombination aus Stabilität und Bioaktivität macht diese NHC-Goldkomplexe zu vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung von Krebs und Infektionskrankheiten.
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