Totalsynthese und pH-abhängige Fluoreszenz des marinen Naturstoffs Ageladin A und strukturverwandter BF2-Komplexe

Tolle, Christian

doi:10.24355/dbbs.084-202409250551-0

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Totalsynthese und pH-abhängige Fluoreszenz des marinen Naturstoffs Ageladin A und strukturverwandter BF2-Komplexe

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Der fluoreszierende marine Naturstoff Ageladin A wurde 2003 von Fusetani und Mitarbeitern bei der Suche nach neuartigen MMP-Inhibitoren aus dem Meeresschwamm Agelas nakamurai isoliert. Bickmeyer et al. fanden heraus, dass die Fluoreszenz von Ageladin A pH-abhängig ist und ein Intensitätsmaximum zwischen den pH-Werten 3 – 4 zeigt. Bisher wurden sechs Totalsynthesen von Ageladin A publiziert, die alle den Pyridinring aufbauen. Erstmals sollte Ageladin A nun ausgehend von einem Pyridinderivat synthetisiert werden. Außerdem sollten neben der Synthese des Naturstoffs noch weitere pH-abhängige fluoreszierende Verbindungen hergestellt werden.

Zuerst wurde ausgehend von einem Diaminopyridin versucht durch eine Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung den Pyrrolylimidazopyridin-Grundkörper herzustellen und diesen elektrophil zu azidieren. Die Azidierung schlug unter allen Bedingungen fehl. Ebenso wie die Azidierung des Imidazopyridins gefolgt von der Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung. Die Synthese des Imidazolons erlaubte die Umwandlung zur gewünschten Azidoverbindung. Die anschließende Bromierung war nicht selektiv und lieferte drei unterschiedlich bromierte Azidoverbindungen. Die dibromierte Azidoverbindung konnte zu Ageladin A reduziert werden (sieben Stufen 5.4%).

In der Totalsynthese der zweiten Generation ermöglichte die Synthese des Azido-BF₂-Komplexes eine selektive Dibromierung der Pyrroleinheit und nach abschließender Dekomplexierung und Reduktion wurde erneut Ageladin A erhalten (neun Stufen 7.9%).

Von Ageladin A, BF₂-Komplex von Ageladin A, Debromageladin A, BF₂-Komplex von Debromageladin A, chlorierten BF₂-Komplex, Imidazolon, Pyrimidinon und Triazol wurden pH-abhängige Absorptions- und Emissionsspektren gemessen. Mit Hilfe von quantenchemischen Berechnungen konnten die verschiedenen Protonierungszustände und teilweise die Abnahme der Fluoreszenzintensität einiger Verbindungen erklärt werden. Hierbei konnten zum einen die Ergebnisse von Bickmeyer et al. reproduziert und zum anderen neue Erkenntnisse, weshalb Ageladin A bei den pH-Werten 3 – 4 das Intensitätsmaximum aufweist, erhalten werden. Zusätzlich wurde mit dem chlorierten BF₂-Komplex eine Verbindung erhalten, die ein sehr ähnliches Fluoreszenzverhalten wie Ageladin A und zusätzlich eine ca. 25-fach stärkere Fluoreszenzintensität aufweist.

Erstmals wurde die schwache biologische Aktivität von Ageladin A gegenüber den Zelllinien A549 (Lungenkrebs), L929 (Fibroblasten bei Mäusen), MCF-7 (Brustkrebs) und KB3.1 (Gebärmutterhalskrebs) nachgewiesen.

The fluorescent marine natural product ageladine A was isolated from the sponge Agelas nakamurai in 2003 by Fusetani and coworkers in the search for novel MMP inhibitors. Bickmeyer et al. found that the fluorescence of ageladine A is pH dependent and shows an intensity maximum between pH 3 – 4. To date, six total syntheses of ageladine A have been published, all of which built the pyridine ring. Ageladin A was now to be synthesized for the first time from a pyridine derivative. In addition to the synthesis of the natural product, other pH dependent fluorescent compounds should also be prepared.

First, starting from a diaminopyridine, the pyrrolylimidazopyridine core was prepared by a Suzuki-Miyaura cross-coupling. Subsequent electrophilic azidation failed under all conditions. The azidation of imidazopyridine followed by the Suzuki-Miyaura cross-coupling was unsuccessful as well. Synthesis of the imidazolone allowed conversion to the desired azido compound. The subsequent bromination was nonselective and gave three differently brominated azido compounds. The dibrominated azido compound was reduced to ageladine A (seven steps 5.4%).

In the second-generation total synthesis, the synthesis of the azido-BF₂ complex enabled selective dibromination of the pyrrole moiety and, after final decomplexation and reduction, ageladine A was again obtained (nine steps 7.9%).

The pH-dependent absorption and emission spectra were measured for ageladine A, BF₂ complex of ageladine A, debromageladine A, BF₂ complex of debromageladine A, chlorinated BF₂ complex, imidazolone, pyrimidinone and triazole. Employing quantum chemical calculations, the different protonation states and, in some cases, the reason for the decrease in the fluorescence intensity of some compounds were elucidated. On the one hand, the results of Bickmeyer et al. reproduced and, on the other hand, new findings were obtained as to why ageladine A displays the maximum intensity at pH 3 – 4. In addition, with the chlorinated BF₂ complex, a compound was obtained that has a very similar fluorescence behavior to ageladine A and additionally its fluorescence intensity is approximately 25 times stronger.

For the first time, the weak biological activity of ageladine A against the cell lines A 549 (lung cancer), L929 (fibroblasts in mice), MCF-7 (breast cancer) and KB3.1 (cervival cancer) was discovered.