In silico analysis of the mechanisms regulating the functionality of the germinal centres - a focus on Follicular Regulatory T cells

Schips, Marta

doi:10.24355/dbbs.084-202406201148-0

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In silico analysis of the mechanisms regulating the functionality of the germinal centres - a focus on Follicular Regulatory T cells

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German

The Germinal Center (GC) is a complex microanatomical structure that forms during a T cell-dependent antibody response. It provides the milieu for the maturation of B lymphocytes, achieved through iterative rounds of B cell proliferation, somatic hypermutation (SHM) of the B Cell Receptor (BCR), and clonal selection.

The inherent randomness in the SHM process can cause the insertion of off-target mutations, which can lead to uncontrolled B cell proliferation or the production of autoreactive antibodies.

The efficiency and safety of the B cell selection process within the GCs are regulated by Follicular T cells.

Follicular Helper T (Tfh) cells promote the selection and expansion of B cells. Interaction with Tfh cells leads to c-Myc upregulation in B cells, defining positive selection and inducing dark zone proliferation. The latter continues by "inertia" after the loss of c-Myc expression, driven by the expression of cyclin D3 in a dose-dependent manner. In silico analysis supports a temporal sequence of cMyc⁺ subpopulations of selected B cells. Moreover, it helps quantify the loss of proliferative capacity in cells with cyclin D3 defects.

Given the observed relevance of c-Myc and cyclin D3 mutations in lymphomas, these studies hold significant implications for unravelling lymphomagenesis.

On the other hand, Follicular Regulatory T (Tfr) cells control the development of self-reactive PCs, which could trigger autoimmunity, but the mechanisms by which this is achieved remain incompletely understood. An agent-based model was developed to address this matter. The analysis considered the ratio of Tfh and Tfr cells number (Tfh:Tfr) and the localisation of Tfr cells within the GC. Simulation results suggest that an optimal Tfh:Tfr ratio is required for Tfr cells to effectively restrain the selection of self-reactive B cells through Tfr-induced apoptosis without hindering selection of non-self B cells.

In contrast, simulations propose that if Tfr cells regulate the differentiation of B cells by promoting the recycling of self-reactive pre-PCs, self-reactive B cells would outcompete the non-self population.

On the other hand, Tfr-induced apoptosis of self-reactive PCs can control self-reactivity with low Tfr numbers but does not confer a selection advantage to non-self-reactive B cells.

The model could be a valuable tool for unraveling the impact of Tfr cells on the development of self-reactive antibodies and eventually gaining insight into how a skewed balance between Tfr and Tfh cells might lead to the development of autoimmunity.

Das Keimzentrum (GC) ist eine komplexe mikroanatomische Struktur, die sich während einer T-Zell-abhängigen Antikörperantwort bildet. Es stellt das Milieu für die Reifung von B-Lymphozyten bereit, die durch iterative Runden der B-Zell-Proliferation, der somatischen Hypermutation (SHM) des B-Zell-Rezeptors (BCR) und der klonalen Selektion erreicht wird.

Die inhärente Zufälligkeit des SHM-Prozesses kann dazu führen, dass Off-Target-Mutationen eingefügt werden, was zu einer unkontrollierten B-Zell-Proliferation oder der Produktion autoreaktiver Antikörper führen kann.

Die Effizienz und Sicherheit des B-Zell-Selektionsprozesses innerhalb der GCs werden durch follikuläre T-Zellen reguliert.

Follikuläre Helfer-T-Zellen (Tfh) fördern die Selektion und Expansion von B-Zellen. Die Interaktion mit Tfh-Zellen führt zu einer Hochregulierung von c-Myc in B-Zellen, was eine positive Selektion definiert und die Proliferation der dunklen Zone induziert. Letzteres setzt sich nach dem Verlust der c-Myc-Expression durch "Trägheit" fort, angetrieben durch die dosisabhängige Expression von Cyclin D3. Die In-silico-Analyse unterstützt eine zeitliche Abfolge von cMyc⁺-Subpopulationen ausgewählter B-Zellen. Darüber hinaus hilft es, den Verlust der Proliferationskapazität in Zellen mit Cyclin-D3-Defekten zu quantifizieren.

Angesichts der beobachteten Relevanz von c-Myc- und Cyclin-D3-Mutationen bei Lymphomen haben diese Studien erhebliche Auswirkungen auf die Aufklärung der Lymphomentstehung.

Andererseits steuern follikuläre regulatorische T-Zellen (Tfr) die Entwicklung selbstreaktiver PCs, die eine Autoimmunität auslösen könnten. Die Mechanismen, durch die dies erreicht wird, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Um dieses Problem anzugehen, wurde ein agentenbasiertes Modell entwickelt. Bei der Analyse wurden das Verhältnis der Anzahl der Tfh- und Tfr-Zellen (Tfh:Tfr) und die Lokalisierung der Tfr-Zellen innerhalb des GC berücksichtigt. Simulationsergebnisse legen nahe, dass ein optimales Tfh:Tfr-Verhältnis für Tfr-Zellen erforderlich ist, um die Selektion selbstreaktiver B-Zellen durch Tfr-induzierte Apoptose wirksam einzuschränken, ohne die Selektion nicht-selbstaktiver B-Zellen zu behindern.

Im Gegensatz dazu deuten Simulationen darauf hin, dass, wenn Tfr-Zellen die Differenzierung von B-Zellen regulieren, indem sie das Recycling selbstreaktiver Prä-PCs fördern, selbstreaktive B-Zellen die nicht-selbstaktive Population übertreffen würden.

Andererseits kann die Tfr-induzierte Apoptose selbstreaktiver PCs die Selbstreaktivität bei niedrigen Tfr-Zahlen steuern, verleiht nicht selbstreaktiven B-Zellen jedoch keinen Selektionsvorteil.

Das Modell könnte ein wertvolles Werkzeug sein, um den Einfluss von Tfr-Zellen auf die Entwicklung selbstreaktiver Antikörper aufzuklären und schließlich Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Tfr- und Tfh-Zellen zur Entwicklung von Autoimmunität führen könnte.