Dissecting molecular and immunological mechanisms of influenza vaccine responsiveness
Influenza infections still represent a global burden, leading to 3-5 million cases of severe disease and being responsible for up to 650,000 deaths each year. The development of a severe disease is of special concern in high-risk groups, including those who are suffering from liver cirrhosis. The immunological alterations caused by cirrhosis can lead to systemic inflammation and/or immune dysregulation. Therefore, influenza-infected patients suffering from cirrhosis have an increased risk of hospitalization and mortality during the flu seasons. Although vaccination represents the most cost-efficient measure to prevent infection, vaccination coverage remains suboptimal among this vulnerable population. Furthermore, the lack of reliable information about the vaccine effectiveness contributes to vaccine hesitancy. Thus, the major aim of this doctoral thesis was to evaluate vaccine-induced immune responses in patients suffering from compensated and decompensated liver cirrhosis as compared to healthy controls following influenza vaccination during two consecutive flu seasons. Furthermore, to generate a comprehensive dataset, which can be applied for the identification of immunological factors associated with an altered immune response to vaccination in cirrhosis patients. To this end, serological assays and multiparametric flow cytometry approaches were applied to investigate humoral- and cell-mediated immune responses. In addition, an in depth serum cytokine multiplex immune profiling was performed, to address the putative influence of soluble mediators on vaccine responsiveness. Aiming at future data mining by using computational-based tools as additional analytical methods, the integration of the obtained datasets into a knowledge- driven framework was established. The outcome of the experimental work showed the development of functional antibodies with inhibiting and neutralizing properties in cirrhosis patients upon vaccination. Interestingly, the patients showed higher seroconversion rates as well as post-vaccination antibody titers as compared to the healthy controls, thereby unveiling a stronger vaccine immunogenicity in the cirrhosis patients. With regard to cellular immunity, cirrhosis patients showed also stronger activation of several T and B cell subpopulations, albeit independently of vaccination. An elevated inflammatory status already prior to vaccination was confirmed in cirrhosis patients as compared to healthy controls by serum cytokine profiles. The establishment of a knowledge graph to semantically link different data sources of population-based cohorts could be achieved, thereby holding the potential to uncover hidden patterns, including mechanisms that might explain altered vaccine-induced immune responses in liver cirrhosis patients. Altogether, the findings presented in this thesis revealed that seasonal influenza vaccines are immunogenic in patients suffering from compensated or decompensated cirrhosis and underpin their clinical benefits most probably by reducing the risk of severe influenza infections.
Influenza Infektionen stellen mit jährlich 3-5 Millionen schweren Krankheitsverläufen und bis zu 650.000 Todesfällen noch immer ein globales Gesundheitsproblem dar. Die Entwicklung einer schweren Erkrankung ist besonders bei Hochrisiko-Gruppen besorgniserregend, zu denen auch Personen mit Leberzirrhose gehören. Diese haben ein verändertes Immunsystem, welches durch eine systemische Entzündung oder eine Dysregulierung geprägt ist. Aufgrund dessen sind Zirrhose Patienten in der Grippe-Saison einem höheren Infektionsrisiko ausgesetzt, wodurch es zu steigenden Krankenhauseinweisungen und Todesfällen kommen kann. Obwohl eine Impfung die effizienteste Maßnahme ist um Infektionen vorzubeugen, ist die Impfrate in dieser gefährdetet Bevölkerungsgruppe nach wie vor nicht optimal. Gründe dafür sind unter anderem die fehlenden Informationen über die Impfstoff-Wirksamkeit. Deshalb war es das Ziel dieser Doktorarbeit eine tiefgehende Analyse der induzierten Immunantwort in kompensierten- und dekompensierten Zirrhose Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden nach der Influenza-Impfung in zwei aufeinanderfolgenden Grippe-Saisons durchzuführen. Dazu wurden serologische Tests und durchflusszytometrische Analysen angewandt, um humorale und zelluläre Immunreaktionen zu untersuchen. Außerdem wurde ein umfassendes Serum-Zytokin Immunprofil erstellt, um den mutmaßlichen Einfluss löslicher Faktoren auf die Impfstoffantwort zu evaluieren. Die Integration der generierten Daten in eine Wissensdatenbank wurde etabliert, um zukünftige Computer-basierte Verfahren als zusätzliche Analysemethoden anzuwenden. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass Zirrhose Patienten im Vergleich zu den gesunden Probanden nach der Impfung höhere Serokonversionsraten und Antikörpertiter entwickelten, wodurch eine stärkere Immunogenität des Impfstoffs in den Zirrhose Patienten festgestellt wurde. Die Analyse der zellulären Immunität ergab, dass Zirrhose Patienten ebenfalls eine stärkere Aktivierung verschiedener T- und B-Zell-Subpopulationen aufzeigten, welche jedoch unabhängig von der Impfung war. Durch die Auswertung der Zytokin Profile im Serum konnte im Vergleich zu den gesunden Probanden ein erhöhter Entzündungsstatus in den Zirrhose Patienten bereits vor der Impfung bestätigt werden. Die Etablierung eines Knowledge Graphs zur semantischen Verknüpfung von unterschiedlichen Datenquellen der Kohortstudien konnte ausgeführt werden. Dies stellt eine potentielle Methode dar, um zusätzliche Mechanismen über veränderte Impfstoff-induzierte Immunreaktionen in Zirrhose Patienten aufzudecken. Zusammengefasst unterstreichen die generierten Daten, dass Influenza Impfstoffe in Patienten mit kompensierter oder dekompensierter Leberzirrhose immunogen sind und der klinische Vorteil durch das höchstwahrscheinlich verringerte Risiko schwerer Grippeinfektionen untermauert wird.
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