Therapeutic potential of naturally synthesized anti-inflammatory mediators on neuroinflammatory processes
The central nervous system (CNS) requires special and robust protection against damage, partly it can not regenerate. Various protective mechanisms, including the blood-brain barrier (BBB), ensure a controlled microenvironment and safeguard against external threats. For many decades, the brain was considered an immune privileged organ. However, extensive research has shown that neuroimmune interactions occur both during pathological events and under homeostatic conditions. Peripheral infections influencing brain function underscore the interplay between the brain and peripheral immunity. While acute infections, even if they are localized in the periphery and not in the brain itself, activate the brain's resident immune cells, the microglia, to defend the host, prolonged and uncontrolled inflammation can disrupt the homeostatic balance and cause neuronal damage. Chronic immune activation is increasingly recognized as a contributing factor to the development of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, which has an alarmingly increasing prevalence. Consequently, targeting inflammatory signaling pathways offers potential therapeutic strategies for various neuropathological conditions by mitigating inflammation. Itaconate, a metabolite derived from the tricarboxylic acid cycle (TCA) cycle metabolite, is produced in macrophages during inflammation and has been demonstrated to significantly affect immune responses. Both itaconate and its recently identified isomer mesaconate, serve as immunomodulators with anti-inflammatory effects. However, most research has focused on their chemically modified variants and their peripheral effects, leaving their impact on the CNS largely unexplored. Therefore, this study investigated whether itaconate and mesaconate alleviate the inflammation in the brain, triggered by lipopolysaccharide (LPS) or influenza-A virus (IAV) infection. The results indicate that both metabolites possess the capacity to attenuate LPS-induced neuroinflammation, as evidenced by lower levels of inflammatory mediators, decreased microglial reactivity and enhanced synaptic plasticity, but showed limited efficacy in the IAV infection model.
Additionally, the study presented here explored the impact of the immune-responsive gene 1 (Irg1)-deletion, and its respective lack of endogenous itaconate production, on LPS-induced neuroinflammation. Comparing IRG1-knockout (KO) mice with wild type (WT) mice revealed only a slight increase in neuroinflammation in the former, suggesting a limited anti-inflammatory effect of endogenous itaconate in the brain. Finally, this study examined the effects of interleukin-37 (IL-37), another anti-inflammatory molecule, on LPS-induced neuroinflammation. Despite its known anti-inflammatory properties, pretreatment of mice with recombinant IL-37 had no preventive effect on LPS-induced neuroinflammatory processes, suggesting that more attention needs to be paid to the treatment regimen with anti-inflammatory agents. Overall, the results of this thesis decipher the potential therapeutic strategies against neuroinflammation.
Das zentrale Nervensystem (ZNS) bedarf speziellen Schutz gegen Schädigungen, den vor allem die Blut-Hirn-Schranke gewährleistet. Sie sichert eine kontrollierte Mikroumgebung und schützt vor externen Bedrohungen. Früher als immunprivilegiert betrachtet, zeigt die Forschung heute, dass das Gehirn unter normalen und pathologischen Bedingungen neuroimmunologische Wechselwirkungen aufweist. Periphere Infektionen beeinflussen die Gehirnfunktion und verdeutlichen die komplexe Verbindung zwischen dem Gehirn und dem Immunsystem. Starke oder chronische Entzündungen können die im Gehirn ansässigen Immunzellen, die Mikroglia, aktivieren und homöostatische Prozesse stören. Zudem zeigten jüngste Erkenntnisse, dass diese neuroinflammatorischen Prozesse zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer beitragen. Entzündungshemmende Therapien bieten daher vielversprechende Behandlungsansätze für verschiedene neuropathologische Zustände.
Kürzlich wurde gezeigt, dass Itaconat, ein Metabolit aus dem Tricarbonsäurezyklus in aktivierten Makrophagen heraufreguliert wird und eine wichtige Rolle in der Immunantwort spielt. Darüber hinaus haben sich sowohl Itaconat, als auch sein kürzlich entdecktes Isomer Mesaconat, als wirksame Immunmodulatoren mit entzündungshemmenden Eigenschaften erwiesen. Die meisten Studien konzentrieren sich allerdings auf chemisch modifizierte Derivate von Itaconat und ihre peripheren Effekte, wodurch ihre Auswirkungen auf das ZNS weitgehend unerforscht bleiben. In der hier präsentierten Studie wurde erforscht, ob Itaconat und Mesaconat neuroinflammatorische Reaktionen, verursacht durch Lipopolysaccharid (LPS) oder das Influenza-A-Virus (IAV), im Gehirn mildern können. Die Ergebnisse zeigen, dass beide Metabolite Entzündungsprozesse im LPS-Modell reduzieren, was sich in einer Verringerung von Entzündungsmediatoren, geringerer Mikroglia-Reaktivität, und erhaltender synaptischer Plastizität manifestiert, welche in den Kontrollen ohne Metabolitverabreichung stark eingeschränkt war. Allerdings blieb ein vergleichbarer Effekt im gewählten IAV-Modell weitgehend aus.
Die Studie untersucht außerdem, wie sich das Fehlen endogener Itaconat-Produktion auf LPS-induzierte Neuroinflammation auswirkt. Der Vergleich von Irg1-defizienten Mäusen, die kein Itaconat produzieren, mit Wildtyp-Mäusen (WT) zeigt nur einen leichten Anstieg der Neuroinflammation bei Ersteren im Vergleich zu den WT, was die begrenzte präventive Wirkung von endogenem Itaconat im ZNS nahelegt.
Zuletzt wurde die Wirkung von Interleukin-37 (IL-37), einem weiteren entzündungshemmenden Molekül, auf die LPS-induzierte Neuroinflammation untersucht. Obwohl IL-37 für seine entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt ist, ergab die Vorbehandlung von LPS-exponierten Mäusen mit einer rekombinanten Form von IL-37 keine signifikante Veränderung der Entzündungsreaktionen im Gehirn, was ein begrenztes therapeutisches Potential andeutet. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern insgesamt einen Einblick in potenzielle therapeutische Strategien zur Bekämpfung von Neuroinflammation.
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