Terpene alkaloids sharing a cyclopenta[f]indole core: Synthesis of (–)-dihydroraputindole D and the ABCD and CDEF ring systems of janthitrem B

Fresia, Marvin

doi:10.24355/dbbs.084-202403081031-0

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Terpene alkaloids sharing a cyclopenta[f]indole core: Synthesis of (–)-dihydroraputindole D and the ABCD and CDEF ring systems of janthitrem B

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The raputindoles A – D were isolated from the plant Raputia simulans collected from Peru in 2010. The raputindoles are bisindole alkaloids containing an indole and a cyclopenta[f]indole moiety. The first synthesis of (–)-dihydroraputindole D, which differs from the natural product by the presence of an isobutyl instead of an isobutenyl side chain, was achieved.

The cyclopenta[f]indoline core was constructed by Au-catalyzed cyclization of a 6-propargylic acetate substituted indoline. Further transformation yielded a prochiral 1,3-diol in 76% yield over six steps, starting from 6-iodo-1-(triisopropylsilyl)indoline. Desymmetrization by enantioselective monobenzoylation and subsequent Suzuki cross-coupling to install the isobutenyl side-chain yielded an enantioenriched dienyl homoallylic alcohol. The selective mono-hydrogenation of one of the conjugated double bonds could not be achieved. Crabtree hydrogenation provided the double-hydrogenation product diastereoselectively. Oxidation and subsequent Takai olefination gave the (E)-iodoalkene selectively. Suzuki cross-coupling with indol-5-ylboronic acid, global deprotection, and final dehydrogenation afforded (–)-dihydroraputindole D. The total yield over 17 steps was 8% (er = 90:10), starting from 1,3-dihydroxyacetone. The absolute configuration of (–)-dihydroraputindole D was determined by quantum chemical calculations as (5R,7R). Employing further quantum chemical calculations, the absolute configuration of the natural product (+)-raputindole D was assigned as (5S,7R).

The octacyclic indole diterpenoids janthitrems A – G were isolated from cultures of Penicillium janthinellum between 1980 and 1984. They contain a diterpenoid moiety annelated onto the pyrano[4’3’:3,4]cyclopenta[1,2-f]indole enamine bond. The featured cyclopenta[f]indole moiety is also present in the raputindoles. For the first time, the tetracyclerepresenting the ABCD ring system of janthitrem B was synthesized.

Rieche formylation of 6-iodo-1-tosylindoline and subsequent Suzuki cross-coupling with literature known boronategave a pyranylindoline. Prins cyclization and subsequent hydroboration/oxidation of the tetracyclic diene provided a homoallylic alcohol with the desired relative configuration. TBS protection followedby elimination of toluenesulfinic acid, yielded the desired pyrano[4’3’:3,4]cyclopenta[1,2-f]indole The total yield was 9.3% over ten steps, starting from indoline.

A novel approach towards the tetracyclic trans-indeno[1,2-b]indole core (CDEF ring system) of janthitrem B was developed. Indole was acylated using 2-methylcyclohex-1-ene-1-carbonyl chloride. Photo-Nazarov cyclization gave a cis-indeno[1,2-b]indole. Tosylation, reduction with DIBAL-H and subsequent dehydration afforded a tetracyclic cyclopentadiene. Os-catalyzed dihydroxylation yielded a cis-fused diol. Crabtree hydrogenation reduced the indole enamine bond diastereoselectively. Transformation into a dioxaphosholane, followed by heating, resulted in a 1,2-hydride shift, affording a trans-hydrindanone. Deoxygenation via a dithiolane, deprotection, and dehydrogenation gave the desired trans-indeno[1,2-b]indole. The total yield over twelve steps was 2.5%, starting from indole.

Die Raputindole A – D wurden 2010 aus der in Peru gesammelten Pflanze Raputia simulans isoliert. Die Raputindole sind Bisindolalkaloide, die eine Indol- und eine Cyclopenta[f]indoleinheit enthalten. Es gelang die erste Synthese von (–)-Dihydroraputindol D, welches im Gegensatz zum Naturstoff eine Isobutyl- anstatt einer Isobutenylseitenkette aufweist.

Das Cyclopenta[f]indolin-Gerüst wurde durch Au-katalysierte Cyclisierung eines 6-Propargylacetat substituierten Indolins aufgebaut. Nach weiteren Reaktionen wurde ein prochirales 1,3-Diol in 76%-iger Ausbeute über sechs Stufen erhalten, ausgehend von 6-Iod-1-(triisopropylsilyl)indolin. Desymmetrisierung mittels enantioselektiver Monobenzoylierung und anschließender Einbau der Isobutenylseitenkette durch Suzuki-Kreuzkupplung ergaben einen enantiomerenangereicherten Dienyl-Homoallylalkohol. Die selektive Einfachhydrierung einer der konjugierten Doppelbindungen konnte nicht erreicht werden. Crabtree-Hydrierung lieferte das zweifach hydrierte Produkt diastereoselektiv. Oxidation und anschließende Takai-Olefinierung lieferten selektiv das (E)-Iodalken. Suzuki-Kreuzkupplung mit Indol-5-ylboronsäure, vollständige Entschützung und abschließende Dehydrierung lieferten (–)-Dihydroraputindol D. Die Gesamtausbeute über 17 Stufen betrug 8% (er = 90:10), ausgehend von 1,3-Dihydroxyaceton. Die absolute Konfiguration von (–)-Dihydroraputindol D wurde durch quantenchemische Rechnung als (5R,7R) bestimmt. Durch weitere quantenchemische Rechnung wurde die absolute Konfiguration des Naturstoffs (+)-Raputindole D als (5S,7R) bestimmt.

Die octacyclischen Indolditerpenoide Janthitrem A – G wurden aus Kulturen von Penicillium janthinellum zwischen 1980 und 1984 isoliert. Sie enthalten eine Diterpenoid-Einheit die an die Enamin-Bindung eines Pyrano[4’3’:3,4]cyclopenta[1,2-f]indols annelliert ist. Die enthaltene Cyclopenta[f]indol-Einheit ist ebenfalls in den Raputindolen enthalten. Erstmal konnte der Tetrazyklus, der das ACBD-Ringsystem von Janthitrem B darstellt, synthetisiert werden.

Rieche-Formylierung von 6-Iod-1-tosylindolin und anschließende Suzuki-Kreuzkupplung mit einem literaturbekannten Boronat ergab ein Pyranylindolin. Prins-Cyclisierung und anschließende Hydroborierung/Oxidation des tetrazyklischen Diens ergaben einen Homoallylalkohol mit der gewünschten relativen Konfiguration. TBS-Schützung und anschließende Eliminierung von Toluolsulfinsäure ergaben das gewünschte Pyrano[4’3’:3,4]cyclopenta[1,2-f]indol. Die Gesamtausbeute über zehn Stufen betrug 9.3%, ausgehend von Indolin.

Ein neuartiger Ansatz für die Synthese der zentralen tetracyclischen trans-Indeno[1,2-b]indol-Einheit (CDEF-Ringsystem) von Janthitrem B wurde entwickelt. Indol wurde mit 2-Methylcyclohex-1-ene-1-carbonylchlorid acyliert. Photo-Nazarov-Cyclisierung ergab ein cis-Indeno[1,2-b]indol. Tosylierung, Reduktion mit DIBAL-H und anschließende Dehydratisierung ergaben ein tetracyclisches Cyclopentadien. Os-katalysierte Dihydroxylierung ergab ein cis-kondensiertes Diol. Crabtree-Hydrierung reduzierte die Enamindoppelbindung des Indols diastereoselektiv. Umwandlung in ein Dioxaphospholan, gefolgt von Erwärmung führte zu einen 1,2-Hydridshift, der ein trans-Hydrindanon lieferte. Desoxygenierung über das Dithiolan, Entschützung und Dehydrierung ergaben das gewünschte trans-Indeno[1,2-b]indol. Die Gesamtausbeute über zwölf Stufen betrug 2.5%, ausgehend von Indol.