APP and Its Fragments in Synaptic Plasticity : Merging Physiological Insights with Alzheimer's and Tauopathy Research
The Amyloid Precursor Protein (APP) has long been associated with Alzheimer's disease (AD) due its processing by the β-secretase and subsequent Aβ peptide release, leading to neurotoxic accumulations. While the focus has predominantly been on its pathological function, this study explores the physiological roles of APP and its family members, particularly the non-amyloidogenic fragments. Investigating the neuroprotective fragment APPsα and its truncated form CTα16, the research involves both chronic and acute applications to shed light on their therapeutic potential in physiological and pathological contexts.
The subsequent experiments explore the impact of a loss of APP and its homologue APLP2 on synaptic transmission, offering insights into the physiological intricacies of the APP protein family. Additionally, restoring its functions with the application of APP’s α fragments. Not only APPsα, but also its C-terminal fragment CTα16, exhibits rescuing effects on synaptic plasticity and spine density. Notably, both ex vivo and in vivo applications of these fragments show consistent rescue effects, emphasizing their potential in varied experimental conditions. Additionally, it was revealed that APLP2 is not sufficiently compensating for APP in the absence of only α and β fragments, indicating a more prominent role for other proteolytic fragments. The role of extracellular APP fragments in synaptic plasticity is underscored, indicating the membrane release is crucial for their function.
Transitioning to a pathological context, the previously described neuroprotective effects of APPsα are validated in mouse models with progressive tauopathies. In hTau.P301S animals, APPsα rescues abnormal LTP levels linked to interneuron loss. This supports the hypothesis of a homeostatic function of APPsα, adding to its multifaceted physiological role.
APP’s therapeutic potential is highlighted, by the consistent neuroprotective effect, not only seen in a physiological context, but also in the presence of hyperphosphorylated Tau. Both APPsα and CTα16 emerge as promising candidates for intervention, showcasing their ability to restore synaptic plasticity and mitigate pathological consequences. As the field advances, a comprehensive understanding of these pathways opens avenues for innovative and targeted therapies in AD.
Das Amyloid Precursor Protein (APP) wird seit langem mit der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht, da es durch die β-Sekretase-Prozessierung Aβ-Peptide freisetzt, die zu neurotoxischen Ansammlungen führen, den sogenannten Amyloid-Plaques. Während das Hauptaugenmerk bisher auf seiner pathologischen Funktion lag, untersucht diese Arbeit die physiologische Rolle von APP und seinen Familienmitgliedern, insbesondere der nicht-amyloidogenen Fragmente. Die Untersuchung des neuroprotektiven Fragments APPsα und seiner verkürzten Form CTα16 bezieht sich auf chronische als auch auf akute Anwendungen, um ihr therapeutisches Potenzial in physiologischen und pathologischen Kontexten zu verstehen.
Die folgenden Experimente untersuchen die Auswirkungen des Verlusts von APP und seines Homologes APLP2 auf die synaptische Übertragung und bieten Einblicke in die physiologischen Feinheiten der APP-Proteinfamilie sowie die Wiederherstellung ihrer Funktionen durch die Anwendung von APP-α-Fragmenten. CTα16 zeigt im Vergleich zu APPsα ähnliche rettende Effekte auf die synaptische Plastizität und die Dichte an spines. Bemerkenswert ist, dass sowohl ex vivo als auch in vivo Anwendungen dieser Fragmente konsistente Rettungseffekte zeigen, was ihr Potenzial unter verschiedenen experimentellen Bedingungen unterstreicht. Darüber hinaus zeigte sich, dass APLP2 APP in Abwesenheit der α- und β-Fragmente nicht ausreichend kompensiert, was auf eine wichtigere Rolle für andere proteolytische Fragmente hinweist. Die Rolle der extrazellulären APP-Fragmente bei der synaptischen Plastizität wird unterstrichen, was darauf hindeutet, dass die Membranfreisetzung für ihre Funktion entscheidend ist.
In einem pathologischen Kontext wurden die neuroprotektiven Wirkungen von APPsα in Mausmodellen mit progressiven Tauopathien validiert. In hTau.P301S-Tieren rettet APPsα die erhöhte Langzeitpotenzierung, die mit dem Verlust von Interneuronen verbunden ist. Dies unterstützt die Hypothese einer homöostatischen Funktion von APPsα, welche die vielseitige physiologische Rolle dieses Proteins ausbaut.
Das therapeutische Potenzial von APP wurde im physiologischen, aber auch im pathologischen Kontext untermalt, da es in Anwesenheit von hyperphosphoryliertem Tau einen neuroprotektiven Effect zeigte. Sowohl APPsα als auch CTα16 erweisen sich als vielversprechende Kandidaten für Interventionen, da sie in der Lage sind, die synaptische Plastizität wiederherzustellen und die pathologischen Folgen abzumildern. Mit den Fortschritten auf diesem Gebiet eröffnet ein umfassendes Verständnis dieser Signalwege Möglichkeiten für innovative und gezielte Therapien bei Alzheimer.
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