Investigating the contribution of the intestinal microbiota to disease onset and treatment success in distinct types of rheumatic diseases
Rheumatic diseases encompass multiple distinct disorders and affect millions of people worldwide. Rheumatic diseases represent a significant burden for the society and are expected to increase in the coming years due to demographic aging, increasing obesity in the population and other risk factors. It is therefore crucial to develop effective strategies for managing these diseases. Substantial advances in understanding the pathophysiology of rheumatic diseases have been made during the last years. However, the major challenge in the field of rheumatology remains the identification of disease etiology and risk factors as well as reliable biomarkers, which facilitate disease diagnosis and more effective, personalized treatment strategies.
In recent years, there is emerging evidence for a contribution of the intestinal microbiota to the development of rheumatic diseases. Several studies have linked alterations in the microbial composition to specific rheumatic diseases. In particular, the species Prevotella copri has been associated with the occurrence of rheumatoid arthritis (RA) and has been attributed to possess RA-specific immunostimulatory properties. Yet, whether P. copri is actively involved in RA disease development remains unclear. A detailed characterization of the arthritogenic potential of the P. copri species complex has been limited due to the lack of P. copri strain availability in public collections. In the present work, I established a strain collection comprising multiple genetically distinct isolates from the P. copri species complex by performing targeted isolation from human fecal samples. Using several of the novel isolates, I evaluated their ability to provoke immune responses in the serum of patients with new onset of distinct rheumatic diseases as well as in individuals at risk for developing RA. The results revealed antibody responses to be similar between rheumatic patient and control groups, which suggested P. copri to not have a particular role in rheumatic diseases. Nonetheless, the distinct P. copri isolates were identified to have different immunogenic capacities, which highlighted the wide variability in the overall functional abilities of the species complex.
Furthermore, the microbial community structure during disease onset of distinct rheumatic disorders was analyzed using a combination of 16S rRNA gene and metagenomic sequencing. In addition, metagenomic sequencing was applied to assess taxonomic and functional variations in the gut microbiota associated with response to the common anti-rheumatic drug methotrexate (MTX). Our findings revealed a reduction of bacteria producing short chain fatty acids (SCFAs) in new-onset axial spondyloarthritis (axSpA) patients as well as in psoriatic arthritis (PsA) patients with insufficient MTX treatment response. This suggested a beneficial impact of SCFAs and SCFA-producing bacteria in rheumatic diseases. In addition to assessing the bacterial community structure in the gut during disease onset, I performed IgA sequencing to identify bacterial communities actively targeted by IgA in the intestine of new onset rheumatic disease patients. This especially demonstrated patients newly diagnosed with axSpA, PsA and reactive arthritis (ReA) to possess similar IgA-coating profiles, which strikingly differed from RA and non-rheumatic disease (NRD) patients.
Altogether, the here performed analyses of microbial compositions during disease onset and treatment of distinct rheumatic diseases together with the investigation of interactions between microbial communities and the immune system of rheumatic patients advances our understanding about the role of gut bacteria in the pathogenesis of rheumatic disorders.
Rheumatische Erkrankungen umfassen eine Vielzahl unterschiedlicher Krankheiten und betreffen Millionen von Menschen weltweit. Rheumatische Erkrankungen stellen eine große Belastung für die Gesellschaft dar, und es wird erwartet, dass sie in den kommenden Jahren aufgrund von demografischer Alterung, zunehmendem Übergewicht der Bevölkerung und anderen Risikofaktoren zunehmen wird. Es ist daher von entscheidender Bedeutung, wirksame Strategien für die Behandlung dieser Krankheiten zu entwickeln. In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte im Verständnis der Krankheitsentstehung rheumatischer Erkrankungen erzielt. Die größte Herausforderung auf dem Gebiet der Rheumatologie ist jedoch nach wie vor die Identifizierung von Krankheitsursachen und Risikofaktoren sowie von zuverlässigen Biomarkern, die eine Krankheitsdiagnose und wirksamere, personalisierte Behandlungsstrategien ermöglichen. Seit einiger Zeit mehren sich die Hinweise, dass die Darmmikrobiota zur Entstehung rheumatischer Erkrankungen beiträgt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Veränderungen in der mikrobiellen Zusammensetzung mit bestimmten rheumatischen Erkrankungen einhergehen. Insbesondere wird die Spezies Prevotella copri mit dem Auftreten von Rheumatoider Arthritis (RA) in Verbindung gebracht und ihr RA-spezifische, immunstimulierende Eigenschaften zugeschrieben. Ob P. copri jedoch aktiv an der Entstehung von RA beteiligt ist, ist bisher unklar. Eine detaillierte Charakterisierung des arthritogenen Potenzials des P. copri-Arten-Komplexes war bisher nur begrenzt möglich, da lediglich wenige P. copri-Stämme in öffentlichen Sammlungen verfügbar waren. In der vorliegenden Arbeit wurde durch gezielte Isolierung aus humanen Stuhlproben eine P. copri-Stammsammlung erstellt, die mehrere, genetisch unterschiedliche Isolate aus dem P. copri-Arten-Komplex umfasst. Durch die Verwendung einiger dieser neuen Isolate wurde deren Fähigkeit zur Stimulierung von Immunreaktionen im Serum von Patienten mit neu diagnostizierten rheumatischen Erkrankungen sowie bei Personen mit einem Risiko für die Entwicklung von RA untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass die Antikörperreaktionen zwischen Patienten- und Kontrollgruppen ähnlich ausfallen, was darauf hindeutet, dass P. copri keine spezifische Rolle in rheumatischen Erkrankungen einnimmt. Allerdings wurde gezeigt, dass die verschiedenen P. copri-Isolate unterschiedliche immunogene Fähigkeiten besitzen, was die große Variabilität im funktionellen Potential des Arten-Komplexes verdeutlicht. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit die Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm während des Krankheitsausbruchs verschiedener rheumatischer Erkrankungen mittels einer Kombination aus 16S rRNA-Gen- und Metagenom-Sequenzierung analysiert. Metagenomische Sequenzierung wurde zudem verwendet, um taxonomische und funktionelle Variationen in der Darmmikrobiota im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf das Antirheumatikum Methotrexat zu bewerten. Wir konnten zeigen, dass neu-diagnostizierte Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) sowie Psoriasis-Arthritis-Patienten (PsA), die nicht auf MTX-Behandlung ansprechen, eine Verringerung von Bakterien, die kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) produzieren, vorweisen. Dies lässt auf eine positive Wirkung von SCFAs und SCFA-produzierenden Bakterien bei rheumatischen Erkrankungen schließen. In dieser Arbeit wurde außerdem IgA-Sequenzierung durchgeführt, um Bakteriengemeinschaften zu identifizieren, die im Darm von Patienten mit neu diagnostizierten rheumatischen Erkrankungen aktiv von IgA erkannt und gebunden werden. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Zusammensetzung an IgA-gebundenen Bakterien in Patienten mit neu diagnostizierter axSpA, PsA und reaktiver Arthritis (ReA) ähnlich sind, diese sich aber von RA-Patienten und Patienten mit nicht-rheumatischen Erkrankungen (NRD) unterscheiden. Insgesamt tragen die hier durchgeführten Analysen der mikrobiellen Zusammensetzung während eines rheumatischen Krankheitsausbruches und medikamentöser Behandlung sowie die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen der Mikrobiota und dem Immunsystem von Rheumapatienten zu einem besseren Verständnis der Rolle von Darmbakterien bei der Pathogenese rheumatischer Erkrankungen bei.
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