Untersuchungen zur Totalsynthese der Calyculone
Die Cubitanoide sind eine 17 Vertreter umfassende Gruppe, 12-gliedriger monozyklischer Diterpene vornehmlich marinen Ursprungs. Die Calyculone A–I sind deren größte Untergruppe und wurden seit 1984 etappenweise aus der Oktokoralle Eunicea calyculata isoliert. Gemeinsames Strukturmerkmal der Calyculone ist ein hochsubstituiertes, β,γ-ungesättigtes Keton mit α-Isopropenyl- und γ-Isopropylgruppe. In in vitro Studien wurde für Calyculon A sehr gute zytostatische Aktivität gegenüber diversen humanen Krebszelllinien gefunden, allerdings erschwert dessen geringe natürliche Verfügbarkeit eine mögliche therapeutische Nutzung. Strukturell vereinfachte Calyculone könnten wiederum potentere Zytostatika sein, wie vorangehende Untersuchungen schließen lassen.
Beginnende Untersuchungen sahen den Zugang zum 12-gliedrigen Makrozyklus aus einem möglicherweise einfacher zugänglichen [7.3.2]-Bizyklus mit Lacton-Brücke vor. Der Bizyklus sollte durch intramolekulare Aldoladdition zwischen einem ε-Lacton und einem Aldehyd in der Seitenkette erhalten werden. Dieser offenkettige Vorläufer wurde in zehn Stufen aus (S)-Citronellol hergestellt. Schlüsselschritte der Synthese waren die Addition eines Vinyliodids nach Halogen-Lithium-Austausch an 2-Chlorcyclohexanon, gefolgt von [1,2]-Umlagerung und regioselektiver Baeyer-Villiger-Oxidation in Gegenwart einer tertiären Doppelbindung zum Aufbau des alkenylierten ε-Lactons. Untersuchungen zur Aldoladdition in Gegenwart von TBSOTf/DIPEA führten allerdings lediglich zur Zersetzung, möglicherweise durch Öffnung des empfindlichen Lactons.
Durch die Epoxidierung des Olefins sollte ein stabileres Substrat für die Reaktion zum Bizyklus erhalten werden. Wiederum ausgehend von (S)-Citronellol wurde das epoxidierte ε-Lacton in acht Stufen stereoselektiv hergestellt. Das ε-Lacton konnte durch eine Metathese-Hydrierungs-Sequenz eines Homoallylalkohols mit 3-Buten-1-ol und anschließender oxidativer Lactonisierung in Gegenwart von TEMPO/PIDA erhalten werden. Nach diastereoselektiver α-Bromierung des Lactons wurde dieses in einer intramolekularen Reformatsky-Reaktion eingesetzt, was jedoch lediglich zur Debromierung oder Zersetzung des Startmaterials führte. Die Umsetzung des nicht bromierten Lactons in Gegenwart von TBSOTf/DIPEA führte in einer Carbonyl-Epoxid-Umlagerung zur Öffnung des Epoxids unter Bildung eines bizyklischen Acetals.
Eine alternative Strategie zum Ringschluss des 12-gliedrigen Makrozyklus sah die intramolekulare Reformatsky-Reaktion eines Bissulfons nach reduktiver Desulfonylierung mit einem Aldehyd vor. Schlüsselschritte zur Synthese des Bissulfons waren eine Sequenz aus Retro-Mislow-Evans-Umlagerung, Oxidation des intermediären Sulfoxids und Diimid-Hydrierung zum Aufbau eines Mono-Sulfons, welches anschließend in Gegenwart von N-(Phenylsulfonyl)benzotriazol zum Bissulfon umgesetzt wurde. Die Isopropenyl-Seitenkette der Calyculone wurde stereoselektiv durch Evans-Aldoladdition eines α,β-ungesättigten Acyloxazolidinons eingeführt, wodurch gleichzeitig der benötigte Aldehyd zugänglich war. Sämtliche Versuche zum Ringschluss schlugen jedoch fehl. Dennoch wurden im Zuge der Synthese fortgeschrittene Bissulfon-Derivate erhalten, welche den Ausgangspunkt weiterer Untersuchungen zum Ringschluss des 12-gliedrigen Makrozyklus darstellen könnten.
The cubitanoids, a group of 17 representatives, are 12-membered monocyclic diterpenes, mainly of marine origin. The calyculones A-I are their largest subgroup and have been isolated in stages from the octocoral Eunicea calyculata since 1984. The common structural feature of the calyculones is a highly substituted, β,γ-unsaturated ketone with α-isopropenyl and γ-isopropyl groups. In in vitro studies, calyculone A was found to have very good cytostatic activity against various human cancer cell lines, but its low natural availability makes it difficult to use therapeutically. Structurally simplified calyculones could in turn be more potent cytostatic agents, as previous studies suggest.
Initial investigations envisaged access to the 12-membered macrocycle from a possibly more easily accessible [7.3.2]-lactone-bridged bicycle. The bicycle was to be obtained by intramolecular aldol addition between an ε-lactone and an aldehyde in the side chain. This open-chain precursor was prepared in ten steps from (S)-citronellol. Key steps in the synthesis were the addition of a vinyl iodide after halogen-lithium exchange to 2-chlorocyclohexanone, followed by [1,2]-rearrangement and regioselective Baeyer-Villiger oxidation in the presence of a tertiary double bond to build the alkenylated ε-lactone. However, aldol addition studies in the presence of TBSOTf/DIPEA only led to decomposition, possibly by opening the sensitive lactone.
By epoxidation of the olefin, a more stable substrate should be obtained for the reaction to the bicycle. Again, starting from (S)-citronellol, the epoxidised ε-lactone was prepared stereoselectively in eight steps. The ε-lactone was obtained by a metathesis-hydrogenation sequence of a homoallyl alcohol with 3-butene-1-ol followed by oxidative lactonisation in the presence of TEMPO/PIDA. After diastereoselective α-bromination of the lactone, it was used in an intramolecular Reformatsky reaction, but this only led to debromination or decomposition of the starting material. The reaction of the non-brominated lactone in the presence of TBSOTf/DIPEA led to the opening of the epoxide in a carbonyl-epoxide rearrangement, forming a bicyclic acetal.
An alternative strategy for ring closure of the 12-membered macrocycle involved the intramolecular Reformatsky reaction of a bis(sulfone) after reductive desulfonylation with an aldehyde. Key steps in the synthesis of the bis(sulfone) were a sequence of retro-Mislow-Evans rearrangement, oxidation of the intermediate sulfoxide and diimide hydrogenation to build up a mono-sulfone, which was subsequently converted to the bis(sulfone) in the presence of N-(phenylsulfonyl)benzotriazole. The isopropenyl side chain of the calyculones was introduced stereoselectively by Evans-aldol addition of an α,β-unsaturated acyloxazolidinone, which simultaneously gave access to the required aldehyde. However, all attempts at ring closure failed. Nevertheless, advanced bis(sulfone) derivatives were obtained in the course of the synthesis, which could represent the starting point for further investigations into ring closure of the 12-membered macrocycle.
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