Mathematical modeling and mixed-integer optimization of multimodal chromatographic processes

Cebulla, Dominik, H.

doi:10.24355/dbbs.084-202305031514-0

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Mathematical modeling and mixed-integer optimization of multimodal chromatographic processes

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Multimodal chromatography (MMC) is a versatile and powerful tool applied in the downstream processing of biopharmaceuticals. However, MMC is also a highly complex process, as the underlying adsorption behavior is driven by interactions based on multiple physicochemical properties. Therefore, the adsorption behavior is influenced in a complex manner by quantities such as used salts and salt concentration, as well as pH and further additives.

The overall goal of this thesis is to support the optimization of MMC processes by mathematical modeling, simulation, and optimization. Mathematical models for MMC processes are comparatively rare and no models are known to us that incorporate the pH inlet as a process control. We therefore develop, based on existing models for ion exchange chromatography and hydrophobic interaction chromatography, a novel semi-mechanistic adsorption kinetics for MMC where both salt concentration and pH enter as time-dependent controls, thus making both components dependent on time and space. In combination with the so-called transport-dispersive model we eventually obtain a partial differential equation (PDE) model with highly nonlinear reaction term.

For model calibration we solve nonlinear least squares problems with PDE constraints by using our own implementation of a structure-exploiting variant of the generalized Gauss-Newton method. We develop a novel homotopy strategy tailored to chromatographic applications in order to reliably obtain parameter estimates for given real-world data, even if the initial parameter guess differs strongly from the optimized estimate.

Motivated by real-world restrictions, we extend the scope for the optimization of chromatographic processes by offering the possibility to employ discrete process controls. One example for such a discrete process control is a binary-valued control that signifies whether the eluate is collected or not. In our numerical case studies, we furthermore treat the pH inlet as a discrete process control.

To put the developed models and methodology into practice, we perform two major numerical case studies. In the first case study we employ the developed MMC model to optimize the separation process of a hypothetical two-component system, where a product component is to be separated from an impurity. Different objectives are investigated and the eluate collection and pH inlet are discrete process controls. The obtained results suggest that indeed both salt concentration and pH play an important role in all examined cases. In the second case study we investigate a real-world ion exchange chromatography process where we employ and investigate our novel homotopy approach for model calibration. Subsequently, the process is optimized using the same strategies as for the first case study. The optimized predicted and real-world behavior show a good agreement and the product can be successfully separated from the impurity, while also reducing the batch-cycle time of the separation process by approximately 25%. We therefore conclude that the developed techniques can be well applied to the optimization of chromatographic separation processes.

Multimodale Chromatographie ist ein leistungsstarkes Verfahren zur Isolierung und Aufreinigung von Biomolekülen. Allerdings ist dieser chromatographische Prozess äußerst komplex, da das zugrundeliegende Adsorptionsverhalten auf Interaktionen basiert, die durch mehrere physikochemische Eigenschaften der Biomoleküle geprägt sind. Insbesondere wird das Adsorptionsverhalten beispielsweise durch die verwendeten Salze und Salzkonzentrationen, den pH-Wert und weitere Zusätze auf komplexe Art und Weise beeinflusst.

Im Rahmen dieser Arbeit soll die Optimierung multimodaler chromatographischer Aufreinigungsprozesse mithilfe mathematischer Modellierung, Simulation und Optimierung unterstützt werden. Allerdings sind mathematische Modelle für multimodale Chromatographie kaum verfügbar und es sind uns keine Modelle bekannt, welche die Steuerung des pH-Wertes berücksichtigen. Wir beschäftigen uns im Rahmen dieser Arbeit deshalb zunächst mit der Herleitung einer neuartigen, semi-mechanistischen Adsorptionskinetik zur Beschreibung multimodaler chromatographischer Prozesse. Das Modell, welches auf bekannten mathematischen Modellen zur Beschreibung von Ionenaustauschchromatographie und hydrophober Interaktionschromatographie basiert, berücksichtigt sowohl die Salzkonzentration als auch den pH-Wert als zeitabhängige Prozesssteuerungen. Dies führt schlussendlich dazu, dass sowohl Salzkonzentration als auch pH-Wert als zeitlich und räumlich verteilte Komponenten realisiert werden. Indem wir die entwickelte Adsorptionskinetik mit dem sogenannten transport-dispersiven Modell kombinieren, erhalten wir ein System partieller Differentialgleichungen mit einem äußerst nichtlinearen Reaktionsterm.

Zur Modellkalibrierung lösen wir nichtlineare Ausgleichsprobleme, welche das hergeleitete Differentialgleichungsmodell als Nebenbedingung beinhalten. Zu diesem Zweck verwenden wir eine selbstimplementierte, strukturausnutzende Variante des verallgemeinerten Gauß-Newton-Verfahrens. Da selbst ungefähre Werte mancher Modellparameter schlicht unbekannt sind, ist es jedoch notwendig, den Konvergenzbereich dieses Verfahrens zu erweitern. Dazu entwickeln wir eine neue Homotopiestrategie, die speziell auf chromatographische Anwendungen zugeschnitten ist. Dies ermöglicht es, zu gegebenen Messdaten optimale Modellparameter zu bestimmen, selbst wenn diese stark von den initial gewählten Parameterwerten abweichen.

Zur Optimierung chromatographischer Prozesse untersuchen wir die Möglichkeit, diskrete Prozessteuerungen in das Modell einzubeziehen, um den Anwendungsbereich in Richtung der Prozessoptimierung auszuweiten. Ein Beispiel für solch eine diskrete Steuerung findet sich in der Entscheidung, ob das Eluat gesammelt werden soll, oder nicht. Weiterhin werden wir in unseren numerischen Fallstudien die Steuerung des pH-Wertes als diskret ansehen.

Wir führen abschließend zwei größere numerische Fallstudien durch. In der ersten Fallstudie verwenden wir das entwickelte Modell zur Beschreibung multimodaler chromatographischer Aufreinigungsprozesse, um in einer hypothetischen Anwendung eine Produktkomponente von einer Verunreinigung zu separieren. Die Eluatsammlung und die Steuerung des pH-Wertes sind dabei diskrete Prozesssteuerungen. Außerdem untersuchen wir unterschiedliche Problemformulierungen; dabei werden wir beobachten, dass sowohl Salzkonzentration als auch pH-Wert einen nicht zu vernachlässigenden Einfluss auf das Ergebnis haben und somit unbedingt als Prozesssteuerungen in das Modell eingebracht werden sollten. In der zweiten Fallstudie untersuchen wir einen realen Ionenaustauschchromatographieprozess. Zunächst beschreiben wir die durchgeführten Schritte zur Modellkalibrierung, in der wir unter anderem auch das neuentwickelte Homotopieverfahren verwenden und untersuchen. Anschließend optimieren wir den zugrundeliegenden Prozess. Wir werden beobachten können, dass die vorhergesagten und tatsächlich erhaltenen Ergebnisse gut übereinstimmen. Weiterhin kann das Produkt erfolgreich von der Verunreinigung getrennt werden und die benötigte Dauer des Prozesses, verglichen mit den ursprünglich durchgeführten Experimenten, konnte um ca. 25% reduziert werden. Wir leiten daraus ab, dass die in dieser Arbeit vorgestellten Techniken zufriedenstellend zur Optimierung chromatographischer Aufreinigungsprozesse verwendet werden können.