Adaption des hepatischen Lipid- und Glucosemetabolismus an die Trächtigkeit in einem prädiabetischen Mausmodell

Liebmann, Moritz

doi:10.24355/dbbs.084-202303251144-0

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Adaption des hepatischen Lipid- und Glucosemetabolismus an die Trächtigkeit in einem prädiabetischen Mausmodell

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Die weltweit zunehmende Prävalenz macht den Gestationsdiabetes (GDM) zu einer wachsenden Belastung für die Gesundheitssysteme. Dieser ist als eine erstmals während der Schwangerschaft diagnostizierte Glucosetoleranzstörung (IGT) definiert, wobei die pathophysiologischen Mechanismen der Erkrankung noch nicht vollständig geklärt sind. Um der Heterogenität der Erkrankung gerecht zu werden, wird für den GDM eine Unterteilung in Subtypen hinsichtlich des zeitlichen Auftretens der IGT diskutiert. So kann eine IGT bereits eine präkonzeptionelle Störung sein, die erst während der Schwangerschaft diagnostiziert wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Veränderungen des hepatischen Stoffwechsels unter prädiabetischen Bedingungen während der Schwangerschaft in einem dafür geeigneten Modell zu untersuchen. Dafür wurde das polygene New Zealand Obese (NZO)-Mausmodell, das durch eine bereits vor der Trächtigkeit bestehende IGT charakterisiert ist, sowohl mit dem C57BL/6N-Stamm, der erst während der Trächtigkeit eine IGT entwickelt, als auch mit dem stoffwechselgesunden Naval Medical Research Institute (NMRI)-Stamm verglichen.

Die NZO-Maus zeigte im Vergleich zu den anderen Stämmen während der Trächtigkeit erhöhte freie Fettsäure (FFA)- und Triglycerid (TG)-Plasmaspiegel sowie einen erhöhten atherogenen Index. Darüber hinaus zeigte das NZO-Modell abnehmende hepatische Sphingomyelin (SPM)-Gehalte während der Trächtigkeit bei gleichzeitig ansteigenden Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Plasmaspiegeln. NZO-Mäuse zeigten während der Trächtigkeit eine beeinträchtigte hepatische Gewichtsanpassung und Veränderungen im hepatischen FFA-Metabolismus, einhergehend mit einer verminderten PPARα-Expression und verminderter CD36-Translokation. Damit zeigte das NZO-Modell einen gestörten Lipidstoffwechsel, der sowohl im Plasma als auch in der Leber während der Trächtigkeit messbar war und mit einer verminderten AKT-Aktivität in primären Hepatozyten Merkmale einer Insulinresistenz (IR). In diesen Charakteristika unterschied sich das NZO-Modell vom C57BL/6N-Stamm, der mit einer während der Trächtigkeit erworbenen IGT dem klassischen GDM-Phänotyp entsprach. Die Wirkung der erhöhten FFA-Spiegel sowie steigender 17β-Estradiol (E2)- und Serotonin (5-HT)-Plasmaspiegel während der Trächtigkeit auf den Glucosestoffwechsel wurden in ex vivo-Inkubationsversuchen mit primären Hepatozyten des NZO- und des NMRI-Stamms untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass FFA durch eine Steigerung der hepatischen Glucoseproduktion und eine Verminderung der Glycogenspeicherung sowie eine Steigerung der IR, gekennzeichnet durch eine verminderte AKT-Aktivierung, zum prädiabetischen Phänotyp beitragen. Auch 5-HT trug zu einer gesteigerten Glucoseproduktion bei und führte ebenfalls zu einer verminderten Glycogenspeicherung. Für E2 hingegen konnte ein protektiver Effekt auf den hepatischen Glucosemetabolismus im NZO-Modell mit steigender AKT-Aktivität und verminderter Glucoseproduktion nachgewiesen werden. Dieser Kompensationsprozess schützt vermutlich vor einer Verschlechterung des NZO-Stoffwechsels und könnte diesen stabilisieren, sodass das NZO-Modell in der Trächtigkeit keine weitere Verschlechterung der IGT zeigte.

Das NZO-Modell bildet mit den beschriebenen Charakteristika einen Subtyp der Erkrankung ab, der bereits vor der Schwangerschaft einen gestörten Stoffwechsel aufweist und aufgrund einer ausbleibenden Verschlechterung des Phänotyps keinem klassischen GDM entspricht. Vor zukünftigen Schwangerschaften kann 5-HT ein geeigneter prädiktiver Indikator für den GDM-Subtyp mit präexistierender IGT sein und sich für die frühzeitige Vorhersage des GDM-Risikos noch vor der Empfängnis eignen, da bereits präkonzeptionell erhöhte 5-HT Plasmaspiegel festgestellt werden konnten. Das NZO-Modell kann folglich einen wichtigen Beitrag zur Beschreibung von Patientenkohorten leisten, die bereits vor der Schwangerschaft an einem Prädiabetes erkrankt sind und während der Schwangerschaft als GDM-Patientinnen diagnostiziert werden.

The global increase of gestational diabetes (GDM) prevalence places an increasing burden on the health care systems. The disease is defined as an impaired glucose tolerance (IGT) first diagnosed during pregnancy, although the pathophysiological mechanisms of GDM are not yet completely understood. To reflect the heterogeneity of the disease, a differentiation into several subtypes with regard to the time of onset of IGT is being discussed. Thus, an IGT can already be a preconceptional disorder that is only diagnosed during pregnancy, though it is pre-existing. The aim of the present study was to investigate changes in hepatic metabolism in a suitable mouse model under prediabetic conditions during pregnancy. Therefore, the polygenic New Zealand Obese (NZO) mouse model, which is characterised by an IGT already existing before pregnancy, was compared with both the C57BL/6N strain, which only develops IGT during pregnancy, and with the metabolically healthy Naval Medical Research Institute (NMRI) strain.

The NZO mouse displayed increased plasma levels of free fatty acids (FFA) and triglycerides (TG) as well as an increased atherogenic index during gestation compared to the other strains. In addition, the NZO model exhibited decreasing hepatic sphingomyelin (SPM) levels during pregnancy with concomitant increasing sphingosine-1-phosphate (S1P) plasma levels. NZO mice showed impaired hepatic weight adjustment and alterations in hepatic FFA metabolism during gestation, accompanied by decreased PPARα expression and reduced CD36 translocation. Thus, the NZO model showed impaired lipid metabolism detectable in both plasma and liver during gestation and with reduced AKT activity in primary hepatocytes characteristics of insulin resistance (IR). These characteristics differentiated the NZO model from the C57BL/6N strain, which resembled the classic phenotype of the disease with IGT acquired during pregnancy. The effect of increased FFA levels, as well as increasing 17β-estradiol (E2) and serotonin (5-HT) plasma levels during pregnancy on glucose metabolism, was investigated using primary hepatocytes of the NZO and NMRI strains. It was shown, that FFA contributed to the prediabetic phenotype by increasing hepatic glucose production and decreasing glycogen storage, as well as increasing IR, which is characterised by decreased AKT activation. 5-HT also contributed to increased glucose production and similarly resulted in decreased glycogen storage. For E2, on the other hand, a protective effect on hepatic glucose metabolism could be demonstrated in the NZO model with an increase in AKT activity and a decrease in glucose production. This compensatory process presumably stabilises and protects against deterioration of the NZO metabolism, thus the model showed no further deterioration of IGT in pregnancy.

With the described characteristics, the NZO model reflects a subtype of the disease with an already altered metabolism before pregnancy and does not resemble a classic GDM due to the lack of a deteriorating phenotype. Prior to future pregnancies, 5-HT could be a predictive indicator for a GDM subtype with pre-existing IGT and could be suitable for early prediction of the GDM risk even before conception, as elevated 5-HT plasma levels could already be detected preconceptionally. Thus, the NZO mouse model can make an important contribution to the description of patient cohorts who already have prediabetes before pregnancy and are later diagnosed as GDM patients during gestation.