Strukturvereinfachung von Paullonen: Indolderivate als antitrypanosomale Wirkstoffe

Trypanosoma- und Leishmania-Parasiten lösen verheerende Infektionskrankheiten in den Tropen aus, die von der Weltgesundheitsorganisation zu den vernachlässigten Tropenkrankheiten gezählt werden. Die aktuell zugelassenen Chemotherapeutika erfüllen die an Arzneimittel zur Behandlung dieser Krankheiten gestellten Anforderungen zu einem großen Teil nicht. Obwohl die Forschungsaktivitäten in den letzten Jahren deutlich zugenommen haben, ist die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen die Parasiten dringend nötig.

Paullon-N⁵-acetamide waren eine vielversprechende Wirkstoffgruppe gegen die einzelligen Erreger. Entsprechend substituierte Paullone hemmen die Proliferation der Protozoen durch eine Inhibition der Trypanothionsynthetase (TryS), eines essenziellen, an der parasitären Redoxhomöostase beteiligten und parasitenspezifischen Enzyms, das nicht in den Wirtsorganismen vorkommt. Paullone eignen sich jedoch nicht als mögliche neue Wirkstoffe, weil sie keine angemessenen Eigenschaften im Sinne der druglikeness besitzen und beispielsweise nur schlecht in wässrigen Medien löslich sind. Die wässrige Löslichkeit ist eine wichtige Eigenschaft von Arzneistoffen zur Behandlung von Tropenkrankheiten, denn die Arzneistoffe sollten aufgrund der infrastrukturellen Verhältnisse der betroffenen Länder oral appliziert werden können.

Das Ziel dieser Dissertation war es, durch molekulare Operationen die Paullone so zu vereinfachen, dass Verbindungen entstehen, die die TryS inhibieren, das Parasitenwachstum unterdrücken und gleichzeitig eine verbesserte druglikeness und Löslichkeit besitzen.

Im Rahmen der Arbeit wurden verschiedene Struktur-Aktivitäts- und Struktur-Eigenschafts-Beziehungen rund um ein Strukturelement der Paullone, einen Indolylacetamid-Grundkörper, aufgestellt. So wurden Substituenten identifiziert mit denen die antiparasitäre Wirkung gegenüber Trypanosoma brucei brucei-Blutstromform-Parasiten und/oder die druglikeness-Eigenschaften modifiziert werden können. Viele der identifizierten antiparasitären Verbindungen besitzen jedoch eine hohe Lipophilie, die vermutlich zu deren mangelhafter wässriger Löslichkeit beiträgt. Dennoch wurden auch Verbindungen gefunden, die angemessene Löslichkeitseigenschaften besitzen. Nach vorläufigen Ergebnissen hemmt jedoch keine der untersuchten Verbindungen die ursprünglich als Zielenzym adressierte Trypanothionsynthetase von Leishmania infantum. Es sind also andere Zielstrukturen für die antitrypanosomale Wirkung verantwortlich.

Die Ergebnisse der vorgelegten Arbeit können als Basis für die Entwicklung neuer Chemotherapeutika zur Behandlung parasitärer vernachlässigter Tropenerkrankungen dienen.