Synthese, Analytik und biologische Aktivität von metallorganischen Goldkomplexverbindungen mit N-heterozyklischen Carbenliganden als Proliferationshemmer und Antibiotika

Büssing, Rolf

doi:10.24355/dbbs.084-202211202259-0

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Synthese, Analytik und biologische Aktivität von metallorganischen Goldkomplexverbindungen mit N-heterozyklischen Carbenliganden als Proliferationshemmer und Antibiotika

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Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene NHC-Gold-Komplexverbindungen in der Weiterentwicklung bereits etablierter Strukturen (Substanzgruppe A) und NHC-Gold(I)-Metronidazol-Hybridverbindungen mit ihren Vorstufen (Substanzgruppe B) erfolgreich synthetisiert, chemisch und biologisch charakterisiert.

Die analysierten Verbindungen der Gruppe A zeigten analoge Aktivitäten zu bereits etablierten NHC-Gold(I)-Komplexen: eine moderate bis gute antiproliferative Aktivität gegen verschiedene Zelllinien, gute antibiotische Eigenschaften gegenüber grampositiven Bakterien und eine gute Hemmung der bakteriellen Thioredoxin-Reduktase (TrxR). Eine relevante Differenz basierend auf der Oxidationsstufe des Goldes konnte nicht gezeigt werden.

Es konnten röntgenkristallografische Strukturen von vier Verbindungen der Gruppe A und zwei weiteren auf früheren Arbeiten basierenden Komplexen erhalten und bestimmt werden. Die beobachteten Trends folgen bekannten Entwicklungen in der Literatur.

Weiterhin wurden Anstrengungen unternommen hybride NHC-Gold(I)-Antibiotika- und
NHC-Gold(I)-Siderophor-Konjugate herzustellen. Nach mehreren erfolglosen Kombinationen konnten zwei Metronidazolesterkonjugate synthetisiert und charakterisiert werden.

Während die Beurteilung eines dieser Konjugate durch Löslichkeitsprobleme nicht gesichert vollständig möglich war und die Konjugate keine messbaren Aktivitäten in Antiproliferationsstudien an Zelllinien oder gegenüber verschiedenen aeroben Bakterienarten zeigten, waren sie gegenüber isolierter bakterieller TrxR und gegenüber verschiedenen Stämmen von C. difficile
aktiv. Ein Hybrid konnte darüber hinaus einen gegen Metronidazol resistenten Stamm (CD-22-00115) in weiten Konzentrationsbereichen hemmen.

In this work, several NHC-gold complexes based on established compounds (group A) and two NHC-gold(I)-metronidazole conjugates and their precursors (group B) were successfully synthesised and biologically and chemically analysed.

The examined compounds of group A exhibited moderate to good antiproliferative effects against different tumorigenic and non-tumorigenic cell lines, good antibiotic activity against gram-positive bacteria and were good inhibitors for the bacterial thioredoxin reductase. These results were overwhelmingly in accordance with previously published data, but no relevant difference in activity was found based on the oxidation state of the gold.

While working on this thesis, four x-ray crystallographic structures of compounds in group A were found and two more based on previous publications in the group. The structures were solved and followed trends in good alignment with published literature.

Additionally, synthesis of hybrid NHC-gold(I)-antibiotic and NHC-gold(I)-siderophore
compounds was attempted. After several attempts two NHC-gold(I)-metronidazole conjugates were successfully synthesised and characterised.

While solubility issues prevented an optimal biological characterisation, the conjugates showed no relevant antiproliferative properties and were inactive against aerobic bacteria. They performed well against bacterial thioredoxin reductase and multiple strains of anaerobic C. difficile. Furthermore, one conjugate was able to inhibit the growth of a strain resistant to metronidazole (CD-22-00115) over a wide range of concentration.