Dissecting the immunomodulatory effects of tissue attached microbes on host fitness during homeostasis or perturbation
The microbiota in the gastrointestinal tract (GIT) encompasses diverse populations of bacteria, archaea and fungi, which have co-evolved with the host and maintain a mutually beneficial relationship in healthy individuals. Gut microbes, especially the ones that colonize the epithelial barrier of the intestine, exhibited controversial effects on host fitness during homeostasis or perturbation. Hence, it is important to investigate the complex microbe–host and microbe–microbe interactions at the epithelial layer under distinct conditions or in host with different genetic background. In particular, how do mucosa-associated microbes regulate the microbial composition and metabolome environment at the specific niche, and their immunomodulatory effects on immune cell development and functionality.
In this thesis we demonstrated that mucosa-associated Helicobacter spp. enhanced host resistance to Citrobacter rodentium (C. rodentium) infection, and attenuated C. rodentium derived disrupted epithelial layer and colon inflammation not only in immune-competent mice but also in immune-deficient mice. In addition, Helicobacter colonization significantly decreased the virulence gene expression and Type III secretion system (T3SS) assembly of C. rodentium at the epithelial layer. Our findings emphasize that intimate C. rodentiumepithelial contact plays a fundamental role in C. rodentium pathogenesis and determines host response and resistance. This study may provide novel insights to develop therapeutic approaches or targets against human colitis induced by enteric pathogens.
In the second project, we observed that tissue attached segmented filamentous bacteria (SFB) derived Th17 appear to be a heterogeneous population with the capacity of converting into diverse Th17 cell subsets. Single-cell RNA sequencing and TCR sequencing unveiled the association of specific TCR clonotypes and Th17 fate decision. Our data brings new insights on how to regulate the appropriate fate of microbiota dependent Th17 and restore homeostatic function during disease states.
In summary, the intimate contact between microbes and host epithelial layer are critical for pathogens to establish their niche and shed to the lumen, and also essential for T cell fate decision and the maintenance of their phenotype. Further studies are highly demanded to develop targeted treatment towards mucosa-associated bacteria, thus enhance host fitness against intestinal or systemic diseases.
Die Darmmikrobiota besteht aus komplexen Gemeinschaften von Bakterien, Archaeen und Pilzen, die mit dem Immunsystem des Wirtes wechselwirken und somit von zentraler Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Gesundheit sind. Insbesondere solche Darmbakterien, die das Darmepithel besiedeln, können sowohl symbiotische als auch negative Effekte unter unterschiedlichen Bedingungen aufweisen. Daher ist es besonders wichtig die komplexen Wechselwirkungen zwischen Mikroben und Wirt als auch unterschiedlichen Bakterien, die das Darmepithel besiedeln, näher zu untersuchen. Insbesondere soll untersucht werden, wie Mucus-assoziierte Bakterien die gesamte Mikrobiota sowie die Metabolit-Zusammensetzung in ihrer spezifischen Nische beeinflussen, und welchen Einfluss diese Bakterien auf die Entwicklung und Funktionalität von Immunzellen haben.
In ersten Teil dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Helicobacter spp. den Schutz gegen den Infektionserreger Citrobacter rodentium (C. rodentium) erhöhen indem sie die Schädigung des Darmepithels und die Darmentzündung in immun-kompetenten und immun-supprimierten Mäusen abmildern. Zusätzlich führte die Besiedelung mit Helicobacter spp. zu einer signifikanten Reduktion der Expression von Virulenz Genen und des Typ- 3 Sekretions System (T3SS) von C. rodentium an der Epithelschicht des Darmes. Der enge Zellkontaktes von C. rodentium mit dem Wirtsepithel hat somit eine fundamentale Rolle bei der Infektion, welche die Art der Immunantwort und die Anfälligkeit des Wirtes bestimmt. Diese Arbeit gibt neue Einblicke in den Ablauf von Infektionen und kann für die Entwicklung von Therapieoptionen neue Ansätze bieten.
Im zweiten Teil dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Gewebe-assoziierte segmentierte, filamentöse Bakterien (SFB) heterogene Th17 Zellen induzieren, welche die Kapazität haben in Tr1-Th17, Th1-Th17, Th1ExTh17, und Tscm-Th17 Zellen zu konvertieren und dass die SFB Antigen Dichte für einer wirksamen IL-17A Expression verantwortlich ist. Des Weiteren konnte mittels „Single-Cell“ RNA Sequenzierung und TCR Sequenzierung die Assoziation von spezifischen TCR Klonotypen mit dem resultierenden Th17 Schicksal entschlüsselt werden. Diese Daten geben neue Einblicke in die Regulation von Mikrobiota-abhängigem Th17 und seiner Funktion zur Wiederherstellung der Homöostase während unterschiedlichen Krankheitsstadien.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass der enge Kontakt von Pathogenen mit dem Darmepithel notwendig ist, um sich im Darm zu etablieren und im Lumen auszubreiten. Gleichzeitig sind kommensale, Epithel-assoziierte Bakterien essentiell, um das Schicksal von T-Zell Populationen zu bestimmen und aufrecht zu erhalten. Weitere Studien in diesem Bereich werden benötigt, um zielgerichtete Therapien gegen Gewebe-assoziierte Pathogene zu entwickeln und die systemische Verbreitung dieser Krankheitserreger zu verhindern.
Preview
Cite
Access Statistic
Rights
Use and reproduction:
