Phosphatidylcholinbasierte Drug Delivery Systeme für schwer wasserlösliche Wirkstoffe – Entwicklung von selbstdispergierenden Formulierungen zur Flüssigbefüllung von Hartkapseln
Selbstemulgierende Lipidformulierungen werden eingesetzt, um die Bioverfügbarkeit von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen zu erhöhen. Für solche Formulierungen sind Phospholipide interessante Hilfsstoffe, da sie amphiphile Eigenschaften aufweisen und sehr gut verträglich sind. In dieser Arbeit wurden daher selbstdispergierende Formulierungen auf Basis von Phosphatidylcholinen für die Applikation von lipophilen Arzneistoffen entwickelt.
Die Diacylphosphatidylcholine Phospholipon 90 G und Lipoid S 75 bildeten mit einem diacetylierten Monoglycerid (Dynacet 285), verschiedenen Triglyceridölen und einem halb-festen Hartfett (Softisan 378) homogene Mischungen mit bis zu 70 % Phospholipiden. Mit dem Monoacylphosphatidylcholin Lipoid S LPC 80 (maximal 60 %) konnten homogene Formulierungen nur mit mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol 812) und Softisan 378 erhalten werden. Für den vorgesehenen Zweck zeigten flüssige Formulierungen aus Ölen und Phospholipon 90 G mit und ohne Lipoid S LPC 80 die günstigsten Eigenschaften, da sie eine geeignete Mischbarkeit und Dispergierbarkeit aufwiesen. Strukturuntersuchungen deuteten darauf hin, dass die Phospholipide inverse Mizellen, flüssigkristalline oder kristalline Strukturen in den Ölen und Fetten bilden können.
Mehrere phosphatidylcholinbasierte Formulierungen wiesen passende rheologische Eigenschaften auf, um in Hartkapseln abgefüllt werden zu können. Aufgrund ihrer hygroskopischen Eigenschaften zeigten die Formulierungen eine bessere Kompatibilität mit Hartkapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose als mit Kapseln aus Gelatine. Nach Begasen mit Stickstoff wiesen die Mischungen eine akzeptable Oxidationsstabilität auf.
Eine mittlere bis hohe Beladung konnte mit Wirkstoffen erreicht werden, die Schmelzpunkte unter 150 °C aufwiesen (Fenofibrat, Artemether, Cannabidiol). Clofazimin zeigte nur eine geringe Löslichkeit in den Formulierungen, was mit dem deutlich höheren Schmelzpunkt dieses Wirkstoffs korrelierte. Ein hoher Anteil an Miglyol in den Formulierungen wirkte sich positiv auf die Beladungskapazität aus. Im Gegensatz dazu war ein höherer Anteil an Phosphatidylcholin günstiger für die Dispergierbarkeit der beladenen Formulierungen.
Bei Permeationsuntersuchungen über eine membranbasierte Modellbarriere konnte keinen Unterschied zwischen einer mit Fenofibrat beladenen phosphatidylcholinbasierten Formulierung und dem mikronisiertem Wirkstoff nachgewiesen werden.
Self-emulsifying lipid-based formulations can be used to increase the bioavailability of poorly water-soluble drugs. Phospholipids are interesting excipients for these formulations, as they have amphiphilic properties and are very well tolerated. In this thesis, self-dispersing formulations based on phosphatidylcholines were developed for the administration of lipophilic drugs.
The diacylphosphatidylcholines Phospholipon 90 G and Lipoid S 75 formed homogeneous mixtures with a diacetylated monoglyceride (Dynacet 285), different triglyceride oils and a semi-solid hard fat (Softisan 378) with up to 70 % phospholipids. With regard to the monoacylphosphatidylcholine Lipoid S LPC 80 (max. 60 %), homogeneous formulations could only be obtained with medium-chain triglycerides (Miglyol 812) and Softisan 378. Liquid formulations of oils and Phospholipon 90 G with and without Lipoid S LPC 80 showed the most favorable properties for the intended purpose, as they exhibited suitable miscibility and dispersibility. Structure investigations indicated that reverse micelles, liquid crystalline or crystalline structures were formed by the phospholipids in the oils and fats.
Several phosphatidylcholine-based formulations had rheological properties suitable for filling in hard capsules. Due to their hygroscopic properties, the formulations showed a superior compatibility with hard capsules made of hydroxypropyl methylcellulose than with gelatine capsules. After gassing with nitrogen, the mixtures exhibited acceptable stability against oxidation.
A medium to high loading capacity could be achieved for drugs with melting points below 150 °C (fenofibrate, artemether, cannabidiol). On the contrary, clofazimine exhibited a low solubility in the formulations, which correlated with the significantly higher melting point of this substance. A high proportion of Miglyol in the formulations had a positive effect on the loading capacity. In contrast, a higher proportion of phosphatidylcholine was more favorable for the dispersibility of the loaded formulations.
No differences concerning the permeation of fenofibrate across a membrane-based model barrier could be shown when comparing a loaded phosphatidylcholine-based formulation and the micronized drug.
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