Entwicklung, Synthese und biologische Untersuchung verschiedener Gold(I)-Alkin-Komplexe als potenzielle Antitumorwirkstoffe
Die vorliegende Arbeit behandelt die Synthese und Aktivitätsuntersuchung potentieller Zytostatika basierend auf neuen Metallkomplexklassen mit Gold(I) als Zentralatom und verschiedenen Bindungspartnern. Basierend auf Arbeiten von Dr. Riccardo Rubbiani, Andreas Meyer und Vincent Andermark aus dem Arbeitskreis Ott wird eine Ligandenkombination aus Alkinen und N-heterozyklischen Carbenen (NHC) hergestellt. Die Synthese der NHC-Au(I)-Alkine kann erfolgreich erschlossen werden, wobei 17 neue Komplexe hergestellt werden, die verschiedene Reste an den NHC- und Alkin-Liganden aufweisen. Betrachtet man die in dieser Arbeit gesammelten biologischen Daten für die NHC-Au(I)-Alkine, können diese als neue potentielle Wirkstoffklasse unter den antiproliferativen Substanzen eingestuft werden. Auffällig ist, dass nicht alle getesteten Komplexe Aktivitäten im gleichen Bereich aufweisen, sondern deutliche Unterschiede in der Wachstumsinhibition von Krebszellen und der Inhibition der Thioredoxinreduktase (TrxR) beobachtet werden können. Diese unterschiedlichen Aktivitäten ermöglichen eine gute Ableitung von Strukturwirkungs-beziehungen. Zusätzlich wird eine Auswahl von Phosphan-Au(I)-Alkinen im Hinblick auf Synthese, Löslichkeit und biologische Aktivität verglichen.
Zusammenfassend zeigt sich für die NHC-Au(I)-Alkine, dass die ethylierten 5Methoxybenzimidazol-NHCs die potentesten Komplexe stellen. Auf der Alkinseite ist das Methoxyalkin ebenfalls der aktivste Ligand. Für die Inhibition der TrxR scheint jedoch die Substitution an 5-Position nicht optimal zu sein. Enthält ein Komplex einen Fluorrest, ist die Aufnahme in die Zelle erhöht. Hierbei ist irrelevant wo sich der Fluorrest befindet. Für alle Komplexe ist zudem ersichtlich, dass sie innerhalb von einer Stunde in die Zellen aufgenommen werden. Einige Komplexe erreichen Aktivitäten im Bereich von Referenzsubstanzen wie z.B. Auranofin.
Zwei Vertreter werden zur Löslichkeitsverbesserung in Lipidnanocarrier eingeschleust und das Verhalten in der Zellkultur untersucht. Das Lösen der Komplexe in Nanoemulsionen ist möglich und beeinflusst die Zellaufnahme der Komplexe.
Ein auf der NHC-Au(I)-Alkin-Synthese basierender Syntheseweg ermöglicht für kleine Phosphan-Au(I)-Alkine höhere Ausbeuten. Mit kleinen Veränderungen der Alkinliganden und deren Position lassen sich aktive Komplexe herstellen, die alle ähnliche Aktivitäten im mmolaren Bereich aufweisen.
The present work describes the synthesis and biological evaluation of a new metal complex class including gold(I) and different ligands. Based on work by Dr. Riccardo Rubbiani, Andreas Meyer and Vincent Andermark from the Ott group alkynes and N-heterocyclic carbenes (NHC) were chosen as coordination partners for gold(I). The synthesis of the new NHC-Au(I)-alkynes was successfully developed and 17 new complexes were synthesized. The complexes differ in rests of the NHC-nitrogen and 5-position as well as in 4-position of the alkyne. Additionally, a selection of some phosphane-Au(I)-alkynes is compared with regard to their synthesis, solubility and biological activity. Two representatives are chosen to improve the solubility by infiltration into nanoemulsions.
Taking a look at the collected biological data for the NHC-Au(I)-alkynes of this work, this new class of complexes can be classified as a potent group with antiproliferative effects. Not all complexes show the same range of activity when looking at the growth inhibition for different cancer cells and the inhibition of thioredoxin reductase (TrxR). These activities allow a better derivation of structure activity relationships.
In summary NHC-Au(I)-alkynes with ethylated nitrogen and methoxybenzimadazole as NHC-body are the most potent complexes of this group. On the alkyne side, the methoxy rest emerged as the most active complexes. In contrast the inhibition of the TrxR is lower if the 5-postion of the NHC is substituted. Introducing a fluorine rest increases the cellular uptake. All NHC-Au(I)-alkines are taken up to the cells within one hour. The new complexes show activities in the same range as different references. This is a very good outcome for a new class of metal complexes.
The behavior of these combinations in the cell culture is investigated. The infiltration to nanoemulsions is successful and the combination affects the cellular uptake into the cancer cells.
A synthesis based on the NHC-Au(I)-alkynes makes it possible to get higher yields for small phosphane-Au(I)-alkynes.
By changing the alkyne ligands and their position new active complexes were synthesized, they all show a similar activity.
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