In silico analysis of the mechanism and regulation of germinal center shutdown
Humoral immunity following an infection relies on Germinal centres (GCs), transient structures in the secondary lymphoid organs. B cells undergo affinity maturation in GCs, thus producing high affinity plasma and memory cells. Dysregulations in GC shutdown leads to various pathological conditions. As the mechanism and factors regulating GC shutdown are not well understood, the main aim of this study is to contribute to an improved understanding of GC shutdown with mathematical models. Antigen accessibility is a potential factor that regulates GC shutdown, and can be modulated by antibody feedback, a process where soluble antibodies mask the antigen on Follicular dendritic cells (FDCs). Simulations suggested a strong influence of soluble antibodies on GC shutdown and predicted that antibody feedback could also impair the affinity maturation of GC B cells by terminating GCs earlier. Similarly, changes in immune complex (IC) cycling kinetics impacted GC dynamics by regulating antigen protection from degradation. Blocking IC cycling terminated GCs suggesting a therapeutic opportunity to disrupt ectopic GCs. Analysis of published experimental data on GC kinetics suggested that lifetime of GCs in the same lymphoid organ might be highly variable potentially due to differences in antigen availability or founder cell composition among individual GCs. Simulations of GC-GC interactions by soluble antibodies predicted changes in GC kinetics and affinity maturation. Finally, simulations predicted that GCs could be terminated independently by antigen limitation, changes in Tfh signals, decreased B cell division capacity and faster terminal differentiation. These findings predict strategies for improving GC responses to vaccination, namely altering IC cycling dynamics by engineering IC particles and overcoming antibody mediated inhibition by persistent antigen delivery. These results also suggest ways to design future experiments to gain a more complete understanding of GC shutdown.
Die humorale Immunität nach einer Infektion beruht auf Keimzentren (GCs), transienten Strukturen in den sekundären lymphatischen Organen. B-Zellen durchlaufen in GCs eine Affinitätsreifung, wodurch Plasma- und Gedächtniszellen mit hoher Affinität produziert werden. Fehlregulationen bei der GC-Abschaltung führen zu verschiedenen pathologischen Zuständen. Da der Mechanismus und die Faktoren, die die GC-Abschaltung regulieren, nicht gut verstanden sind, besteht das Hauptziel dieser Studie darin, mit mathematischen Modellen zu einem besseren Verständnis der GC-Abschaltung beizutragen. Die Zugänglichkeit von Antigenen ist ein potenzieller Faktor, der die GC-Abschaltung reguliert und durch Antikörper-Feedback moduliert werden kann, ein Prozess, bei dem lösliche Antikörper das Antigen auf follikulären dendritischen Zellen (FDCs) maskieren. Simulationen legten einen starken Einfluss löslicher Antikörper auf die GC-Abschaltung nahe und sagten voraus, dass Antikörper-Feedback auch die Affinitätsreifung von GC-B-Zellen beeinträchtigen könnte, indem GCs früher beendet werden. In ähnlicher Weise beeinflussten Veränderungen der Zyklenkinetik des Immunkomplexes (IC) die GC-Dynamik, indem sie den Antigenschutz vor Abbau regulieren. Blockieren von IC-Cycling-terminierten GCs, was auf eine therapeutische Möglichkeit hindeutet, ektopische GCs zu stören. Die Analyse veröffentlichter experimenteller Daten zur GC-Kinetik deutete darauf hin, dass die Lebensdauer von GCs in demselben lymphoiden Organ möglicherweise aufgrund von Unterschieden in der Antigenverfügbarkeit oder der Zusammensetzung der Gründerzellen zwischen einzelnen GCs sehr variabel sein könnte. Simulationen von GC-GC-Wechselwirkungen durch lösliche Antikörper sagten Veränderungen der GC-Kinetik und der Affinitätsreifung voraus. Schließlich sagten Simulationen voraus, dass GCs unabhängig voneinander durch Antigenlimitierung, Änderungen der Tfh-Signale, verringerte B-Zellteilungskapazität und schnellere terminale Differenzierung beendet werden könnten. Diese Ergebnisse sagen Strategien zur Verbesserung der GC-Reaktionen auf Impfungen voraus, nämlich die Veränderung der IC-Cycling-Dynamik durch die Entwicklung von IC-Partikeln und die Überwindung der antikörpervermittelten Hemmung durch anhaltende Antigenabgabe. Diese Ergebnisse schlagen auch Wege vor, um zukünftige Experimente zu entwerfen, um ein umfassenderes Verständnis der GC-Abschaltung zu erlangen.
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