Optimierung flüssiger Poloxamer 407-haltiger Formulierungen zur simultanen Behandlung von Haut- und Nagelpilz
Ziel der Arbeit war die Optimierung Poloxamer 407-basierter Formulierungen, um einen Wirkstofftransport in Haut und Nagel zu ermöglichen und eine gleichzeitige Behandlung von Fuß- und Nagelpilz zu gestatten. Die Formulierungen bestanden aus Poloxamer 407 (P407), mittelkettigen Triglyceriden (MKT), Isopropanol (IPA), Propylenglykol (PG) und Wasser in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen. Dabei kamen P407 und MKT im festen Mischungsverhältnis 4:1 zum Einsatz, IPA und PG im Verhältnis 1:1. Als antimykotischer Wirkstoff wurde Sertaconazolnitrat (SRT) verwendet.
Die Formulierungen waren flüssige Emulsionen, die nach kurzer Lagerzeit Aufrahmung zeigten. Stabilitätsuntersuchen über 24 Wochen bei 30° ergaben, dass Formulierungen mit >50% Anteil der Mischung IPA / PG koaleszierten. Bei 40% und weniger kam es zu einem Wachstum der Emulsionstropfen, jedoch nicht zum Zusammenfließen.
In die Formulierungen ließen sich 0,3% bis 1,5% SRT in gelöster Form einarbeiten. Aufgrund der Lipophilie von SRT war die Löslichkeit dabei hauptsächlich durch den Wassergehalt begrenzt, je mehr Wasser enthalten war, desto geringer die Löslichkeit.
Permeationsuntersuchungen durch humanes Stratum corneum (SC) und Keratinfilme (KF) ergaben, dass die höchsten Arzneistofffluxe durch beide Barrieren aus Formulierungen erzielt wurden, die hohe Wasseranteile von mindestens 50% und niedrige Anteile P407/MKT bis zu 20% besaßen. Der hohe Wasseranteil erlaubt eine Quellung von SC und KF, die niedrigen P407-Anteile begünstigen vermutlich die Freisetzung von SRT.
Um die antimykotische Wirksamkeit der Formulierungen zu testen, wurde ein infiziertes Nagel- und SC-Modell verwendet. Bovine Hufscheiben (BH), KF und SC wurden mit Trichophyton rubrum infiziert. Anschließend wurden die Nagelmodelle bzw. das SC mit den Formulierungen behandelt und danach das Pilzwachstum beobachtet. In Versuchen mit Nagelmodellen erzielten Formulierungen mit hohem Wassergehalt und niedrigem Anteil P407/MKT die besten Ergebnisse.
Die Ergebnisse implizieren, dass Formulierungen mit einem hohen Wasseranteil aufgrund ihrer permeationsfördernden Eigenschaften sowohl durch SC als auch durch Keratinmembranen mögliche Kandidaten für eine gleichzeitige Behandlung von Haut und Nagel sind. Aufgrund der begrenzten Wasserlöslichkeit von SRT war allerdings ein Kompromiss bei der Zusammensetzung notwendig. Das lokale Optimum lag bei 10% P407/MKT, 40% IPA/PG und 50% Wasser. In dieser Zusammensetzung konnten maximal 0,5% SRT gelöst werden.
The aim of this dissertation was the optimization of poloxamer 407 -based formulations in order to enable drug transport into both skin and nail and, allowing simultaneous treatment of tinea pedis and onychomycosis. The formulations consisted of poloxamer 407 (P407), medium chain triglycerides (MCT), isopropyl alcohol (IPA), propylene glycol (PG) and water in different mixing ratios. P407 and MKT were used in a fixed ratio of 4:1, IPA and PG in a fixed ratio of 1:1. Sertaconazole nitrate (SRT) was used as the antimycotic agent.
The formulations were liquid emulsions, which showed creaming after a short storage time. Stability tests over 24 weeks at 30° showed that formulations containing >50% of the mixture IPA / PG coalesced after several days or weeks. At a proportion of 40% and less, there was growth of the emulsion droplets, but not coalescence.
The amount of SRT that could be dissolved in the formulations was between 0.3% and 1.5%. Due to the lipophilicity of SRT, the solubility was mainly limited by the water content; the more water in the formulation, the lower the solubility.
Permeation tests through human stratum corneum (SC) and keratin films (KF) showed that the highest drug fluxes through both barriers were obtained from formulations with high water contents of at least 50% and low P407/MKT contents of up to 20%. The high water content allows swelling of SC and KF, the low P407 content likely favors the release of SRT.
An infected nail and SC model was used to test the antifungal efficacy of the formulations. Bovine hoof plates (BH), KF and SC were infected with Trichophyton rubrum, the most common causative agent of tinea pedis and onychomycosis. Subsequently, the nail models and the SC were treated with the formulations and fungal growth was observed. In experiments with nail models, formulations with a high water content and low P407/MKT achieved the best results.
The results imply that formulations with a high water content are possible candidates for a simultaneous treatment of skin and nail diseases due to their permeation promoting properties through both SC and keratin membranes. However, due to the limited water solubility of SRT, a compromise in the formulation composition was necessary in this work. The local optimum was at 10% P407/MKT, 40% IPA/PG and 50% water. A maximum of 0.5% SRT could be dissolved in this composition.
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