3-Amino-4-arylthieno[2,3-b]pyridin-2-carbamide als antiplasmodiale Wirkstoffe

Malaria ist eine der häufigsten und gefährlichsten Infektionskrankheiten weltweit, die durch Parasiten der Gattung Plasmodium ausgelöst wird. Aufgrund der zunehmenden Resistenzen der Erreger gegen die derzeit eingesetzten Arzneimittel werden zusätzliche antiplasmodiale Wirkstoffe mit neuen Wirkungsmechanismen benötigt. In vorangehenden Untersuchungen identifizierten FUGEL und MASCH die Substanzklasse der 2-Acyl-4-arylthieno[2,3-b]pyridine als Hemmstoffe des plasmodialen Enzyms PfGSK-3. Einzelne Vertreter dieser Wirkstoffklasse zeigten auch antiplasmodiale Aktivität in einstellig mikromolaren Konzentrationen. Analoge Carbonsäureamide erwiesen sich jedoch als inaktiv gegenüber der postulierten biologischen Zielstruktur PfGSK-3. Neuere Untersuchungen ergaben jedoch, dass auch 42 ein potenter antiplasmodialer Wirkstoff ist. Die hier vorgelegte Arbeit war dem Design und der Synthese von Analoga der Verbindung 42 gewidmet, um Struktur-Eigenschafts- sowie Struktur-Wirkungsbeziehungen aufzustellen. Für die Herstellung neuer Strukturen wurden literaturbekannte Synthesesequenzen abgewandelt, wobei die Thieno[2,3-b]pyridin-Grundstruktur jeweils durch eine Thorpe-Ziegler-Zyklisierung als Schlüsselschritt gebildet wurde. Die durchgeführten biologischen Testungen ergaben, dass in dieser Substanzklasse am Aromaten in 4-Position die ortho-Chlor-Substitution verzichtbar ist und stattdessen eine meta-Methylgruppe besonders gute antiplasmodiale Aktivitäten ergibt. Die Cyan- und Aminogruppe in 5- bzw. 6-Position am Thieno[2,3-b]pyridin kann durch aliphatische Reste oder Carbonsäurestrukturen ersetzt werden. Strukturen wie 42 und 46f zeigen zwar deutliche antiplasmodiale Aktivität, hemmen jedoch nicht das plasmodiale Enzym PfGSK-3. Wird der aromatische Substituent am Amid-Stickstoffatom gegen einen aliphatischen Rest ersetzt, kehren sich diese Eigenschaften um. So ist das N-Methylamid 47k ein PfGSK-3-Inhibitor, zeigt aber keine nennenswerte antiplasmodiale Aktivität. Ebenso wie die Verbindungen 42, 46f und 47k zeigt der Carbonsäureester 46h antiplasmodiale Aktivität bei schlechter Wasserlöslichkeit. Die entsprechende Carbonsäure 46i ist dagegen deutlich besser wasserlöslich, weist jedoch keine antiplasmodiale Aktivität mehr auf. Stabilitätsuntersuchungen ergaben außerdem, dass sich die potenteste Verbindung 46f unter Lichtbestrahlung in gelöster Form über einen Zeitraum von einigen Tagen zersetzt, unter Lichtausschluss jedoch über längere Zeit stabil ist.