Agent-Based Modeling of Infected Cell Killing Mediated by Cytotoxic T-cells

Rastogi, Ananya

doi:10.24355/dbbs.084-202106031104-0

Published

Agent-Based Modeling of Infected Cell Killing Mediated by Cytotoxic T-cells

English
German

Cytotoxic T lymphocyte (CTL) mediated killing of infected cells is an indispensable machinery of the immune system to remove infected cells from the host body. In vivo imaging of CTL killing activity revealed infected cells need multiple contacts with CTLs to die.

In this study, a novel method of analysis called probability of transition analysis (PTA) was proposed to study the effect of increasing number of interactions with CTLs on the probability of infected cell death. The application of PTA on CTL experimental data shows a higher probability of dying after multiple contacts with CTLs. The increase in observed probability of killing infected cells at each contact suggests a change in behaviour of CTLs or infected cells with increasing number of contacts. It is not known whether CTLs become more lethal with increasing contacts with infected cells or if infected cells become more susceptible to cell death with increasing number of contacts with CTLs.

To study and discriminate between possible killing mechanisms employed by CTLs, an agent-based model was developed. This model accurately mimics the behavior of a lymph node by incorporating experimentally observed properties into the system. The model was then used to discriminate between proposed hypotheses of CTL mediated killing that could give rise to an increase in probability of killing infected cells. The most credible scenario implied an increase in susceptibility of infected cells at each CTL contact. However, when allowing T cells to interact with already apoptotic target cells (zombie contacts), a contact history independent killing mechanism was also in agreement with the experimental datasets. The duration taken by an infected cell to die as well as the per capita killing rate (PCKR) were predictive read-outs that could be used to differentiate the CTL killing mechanism. he agent-based model and the comparison of observed datasets to model data helped us better understand the experimental data by shedding light on factors that cannot be measured experimentally.

Die durch cytotoxische T-Lymphozyten (CTL) vermittelte Abtötung von infizierten Zellen ist ein unverzichtbarer Mechanismus des Immunsystems, um infizierte Zellen aus dem Wirtskörper zu entfernen. Durch in vivo-Bildgebung der CTL-Abtötungsaktivität konnte gezeigt werden, dass infizierte Zellen mehrere Kontakte mit CTLs benötigen, um abzusterben.

Um die Auswirkung eines solchen Anstiegs von Interaktionen mit CTLs auf die Wahrscheinlichkeit des Absterbens infizierter Zellen zu untersuchen, wurde in dieser Studie eine neue Analysemethode, die so genannte Übergangswahrscheinlichkeitsanalyse (probability of transition analysis, PTA), erprobt. Die Anwendung der PTA auf experimentelle CTL-Daten zeigt, dass es nach mehrfachen Kontakten mit CTLs eine höhere Sterbenswahrscheinlichkeit gibt. Die Zunahme der beobachteten Wahrscheinlichkeit, infizierte Zellen bei jedem einzelnen Kontakt zu töten, lässt auf eine Änderung des Verhaltens von CTLs oder infizierten Zellen mit zunehmender Anzahl von Kontakten schließen. Dabei ist nicht bekannt, ob CTLs bei mehr Kontakten mit infizierten Zellen tödlicher werden oder ob infizierte Zellen mit mehr Kontakten mit CTLs anfälliger für den Zelltod werden.

Um mögliche Tötungsmechanismen von CTLs zu untersuchen und zu unterscheiden, wurde ein agentenbasiertes Modell entwickelt. Dieses Modell ahmt das Verhalten eines Lymphknotens genau nach, indem es experimentell beobachtete Eigenschaften in das System einbezieht. Dieses Modell wurde dann zur Unterscheidung zwischen vorgeschlagenen Hypothesen der CTL-vermittelten Abtötung verwendet, die zu einer erhöhten Tötungswahrscheinlichkeit infizierter Zellen führen könnten. Das zuverlässigste Szenario implizierte eine erhöhte Anfälligkeit der infizierten Zellen bei jedem CTL-Kontakt. Wenn man jedoch T-Zellen mit bereits apoptotischen Zielzellen (Zombie-Kontakte) interagieren lässt, war ein Tötungsmechanimus, der unabhängig von vorherigen Kontakten ist, ebenfalls mit experimentellen Datensätzen zu vereinbaren. Zwei Messwerte konnten als Prädiktoren zur Differenzierung des CTL-Abtötungsmechanismus verwendet werden: Die Dauer, die eine infizierte Zelle zum Absterben benötigte, sowie die Pro-Kopf-Abtötungsrate (per capita killing rate, PCKR). Das agentenbasierte Modell und der Vergleich von tatsächlich beobachteten Datensätzen mit Modelldaten haben uns geholfen, die experimentellen Daten besser zu verstehen, indem sie solche Faktoren erklärten, die experimentell nicht gemessen werden können.