Role of a novel TrkB agonist antibody in positively modulating the architecture and synaptic plasticity of hippocampal neurons in health and disease

Tacke, Charlotte, Dorothea, Alma, Judith

doi:10.24355/dbbs.084-202103021527-0

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Role of a novel TrkB agonist antibody in positively modulating the architecture and synaptic plasticity of hippocampal neurons in health and disease

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German

Brain derived neurotrophic factor (BDNF), signaling via its receptor Tropomyosin receptor kinase B (TrkB) plays a pivotal role in establishing and maintaining the structure and function of neurons within the central nervous system. Deficits in BDNF/TrkB signaling are reported to contribute to the pathogenesis of multiple major disorders, such as Alzheimer’s disease. While manipulating the BDNF/TrkB signaling has been shown to be a viable approach to ameliorate some of the symptoms in a variety of neurological and psychiatric disorders, effective delivery of BDNF into the brain is challenging due to its poor pharmacokinetic profile and clinical translation has fallen short. This triggered the development of BDNF mimetics which specifically activate the TrkB receptor. This work investigated whether a recently identified fully human TrkB agonist antibody (ZEB85) exerts similar biological functions to BDNF. It was shown that treatment with ZEB85 leads to TrkB phosphorylation and increases expression of the activity-dependent immediate early gene c-Fos. Further, ZEB85 significantly increases the neurite complexity of developing hippocampal neurons. Parvalbumin positive interneurons from hippocampal cultures deprived of BDNF have a severely altered dendritic phenotype which can be completely rescued by the TrkB agonist antibody. Moreover, ZEB85 leads to changes in spine number and morphology in mature neurons. Under pathological conditions, treatment with ZEB85 completely prevents amyloid-beta induced dendritic spine loss. Lastly, prolonged application of ZEB85 over several days in hippocampal organotypic slice cultures prepared from heterozygous bdnf knockout mice, known to have deficits in the induction and maintenance of long-term potentiation (LTP) improved these parameters.

Taken together, ZEB85 indeed exerts some of the biological functions of BDNF as seen in TrkB activation and structural and functional changes of healthy and diseased neurons. However, when directly compared to BDNF, the effect of ZEB85 is less pronounced. Thus, this work provides an initial characterization of a new promising TrkB agonist suggesting its potential value for therapeutical applications.

Der neurotrophe Faktor BDNF, mit seinem über den TrkB Rezeptor nachgeschalteten Signalweg, spielt eine zentrale Rolle bei der Etablierung und Aufrechterhaltung der neuronalen Struktur und Funktion. Defizite in der BDNF/TrkB Signalkaskade stehen im Zusammenhang mit der Pathogenese unterschiedlichster schwerwiegender Erkrankungen, wie der Alzheimer-Krankheit. Die Manipulation dieser Signalkaskade hat sich als wirkungsvoller Ansatz zur Linderung diverser Symptome erwiesen, ist jedoch auf Grund schlechter pharmakokinetischen Eigenschaften und der daraus resultierenden limitierten Verfügbarkeit von BDNF im Gehirn eine Herausforderung. Ein Lösungsansatz bietet die Entwicklung von BDNF Mimetika, die spezifisch den TrkB Rezeptor aktivieren. Die vorliegende Arbeit fokussiert sich auf die Analyse eines kürzlich identifizierten menschlichen TrkB-Agonist-Antikörper (ZEB85) und die Vergleichbarkeit dessen biologischer Funktionen mit BDNF. Ich konnte in dieser Arbeit zeigen, dass eine Behandlung von hippocampalen Neuronen mit ZEB85 neben der TrkB-Phosphorylierung und erhöhter Expression des immediate early genes c-Fos zu komplexeren Neuriten in sich entwickelnden Neuronen führt. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Anzahl der dendritischen Spines und Reifung der Spinemorphologie gezeigt. In einem Alzheimer-Krankheitsmodellsystem konnte ich zeigen, dass ZEB85 einen pathologischen Spine-Verlust verhindern kann. Funktionelle Defizite in der synaptischen Übertragung bei heterozygoten bdnf Knockout-Mäusen wurden durch ZEB85 reduziert, wie durch eine Verbesserung der Induktion und Aufrechterhaltung der Langzeitpotenzierung (LTP) gezeigt werden konnte.

Zusammengefasst übt ZEB85 einige der biologischen Funktionen von BDNF aus; z.B. die TrkB-Aktivierung und strukturelle sowie funktionelle Veränderungen von unterschiedlichen Neuronen. Im direkten Vergleich zu BDNF ist der Effekt von ZEB85 jedoch weniger stark ausgeprägt. Die vorliegende Arbeit stellt eine erste Charakterisierung eines neuen vielversprechenden TrkB-Agonisten mit potentiell hohem Wert für die therapeutische Anwendung dar.