Sensitivity Analysis and Robust Design of Pharmaceutical Manufacturing Processes

Xie, Xiangzhong

doi:10.24355/dbbs.084-202007311254-0

Published

Sensitivity Analysis and Robust Design of Pharmaceutical Manufacturing Processes

English
German

The existence of parameter uncertainties(PU) limits model-based process design techniques. It also hinders the modernization of pharmaceutical manufacturing processes, which is necessitated for intensiﬁed market competition and Quality by Design (QbD) principles. Thus, in this thesis, proper approaches are proposed for eﬃcient and eﬀective sensitivity analysis and robust design of pharmaceutical processes. Moreover, the point estimate method (PEM) and polynomial chaos expansion (PCE) are further implemented for uncertainty propagation and quantiﬁcation (UQ) in the proposed approaches.

Global sensitivity analysis (GSA) provides quantitative measures on the inﬂuence of PU on process outputs over the entire parameter domain. Two GSA techniques are presented in detail and computed with the PCE. The results from case studies show that GSA is able to quantify the heterogeneity of the information in PU and model structure and parameter dependencies aﬀects signiﬁcantly the ﬁnal GSA result as well as output variation.

Frameworks for robust process design are introduced to alleviate the adverse eﬀect of PU on process performance. The ﬁrst robust design framework is developed based on the PEM. The proposed approach has high computational eﬃciency and is able to take parameter dependencies into account. Then, a novel approach, in which the Gaussian mixture distribution (GMD) concept is combined with PEM, is proposed to handle non-Gaussian distribution. The resulting GMD-PEM concept provides a better trade-oﬀ between process eﬃciency and probability of constraint violations than other approaches. The second robust design framework is based on the iterative back-oﬀ strategy and PCE. It provides designs with the desired robustness, while the associated computational expense is independent from the optimization problem. The decoupling of optimization and UQ provides the possibility of implementing robust process design to more complex pharmaceutical manufacturing processes with large number of PU.

In this thesis, the case studies include unit operations for (bio)chemical synthesis, separation (crystallization) and formulation (freeze-drying), which cover the complete production chain of pharmaceutical manufacturing. Results from the case studies reveal the signiﬁcant impact of PU on process design. Also they show the eﬃciency and eﬀectiveness of the proposed frameworks regarding process performance and robustness in the context of QbD.

Die pharmazeutische Industrie muss sowohl den gestiegenen Wettbewerbsdruck standhalten als auch die von Regulierungsbehörden geforderte QbD-Initiative (Quality by Design) umsetzen. Modellgestützte Verfahren können einen signiﬁkanten Beitrag leisten, aber Parameterunsicherheiten (PU) erschweren jedoch eine zuverlässige modellgestützte Prozessauslegung. Das Ziel dieser Arbeit ist daher die Erforschung von eﬃzienten Approaches zur Sensitivitätsanalyse und robusten Prozessdesign der pharmazeutische Industrie. Methoden, Point Estimate Method (PEM) und Polynomial Chaos Expansion (PCE), wurde implementiert, um eﬃzient Unsicherheitenquantiﬁzierung (UQ) zu erlauben.

Der globalen Sensitivitätsanalyse (GSA) ist eine systematische Quantiﬁzierung von Parameterschwankungen auf die Simulationsergebnisse. Zwei GSA Techniken werden im Detail vorgestellt und an Beispielen demonstriert. Die Ergebnisse zeigen sowohl den Mehrwert der GSA im Kontext des robusten Prozessdesigns als auch die Relevanz zur korrekten Berücksichtigung von Parameterkorrelationen bei der GSA.

Um den schädlichen Einﬂuss von PU auf die modellgestützte Prozessauslegung zusätzlich zu minimieren, wurden weitere Konzepte aus der robusten Optimierung untersucht. Zunächst wurde das erste Konzept basierend auf der PEM entwickelt. Das erste Konzept zeigt einen deutlich reduzierte Rechenaufwand und kann auch die Parameterkorrelationen entsprechend in der robusten Prozessauslegung berücksichtigen. In einem zweiten Schritt wurde ein neuer Ansatz, der die Gauß-Mischverteilung mit der PEM kombiniert, hierzu für nicht normalverteilte PU erfolgreich implementiert. Weiterhin wurde eine iterative Back-oﬀ-Strategie erforscht, die auch die PU entsprechend berücksichtigt aber leichte Rechenaufwand zeigt. Durch die Entkoppelung von UQ und Optimierung können wesentlich komplexere pharmazeutische Herstellungsprozesse mit einer hohen Anzahl an PU implementiert werden.

Die in dieser Arbeit untersuchten verfahrenstechnische Grundoperationen decken somit einen Großteil der gesamten Produktionskette der pharmazeutischen Herstellung ab. Die Ergebnisse der untersuchten Beispiele zeigen deutlich den Einﬂuss von PU auf das modellgestützte Prozessdesign auf. Mithilfe der vorgeschlagenen Approaches können die PU eﬀektiv und eﬃzient bei einer optimalen Balance von Rechenaufwand und der geforderten Zuverlässigkeit ganz im QbD-Sinne berücksichtigt werden.