N-Alkylierte Sulfamide als potentielle neutral solubility improving groups (NeuSIGs) für Proteinkinase-Inhibitoren

Die in einem Hochdurchsatz-Verfahren identifizierten Wirkstoffe weisen oft eine hohe Molmasse und eine schlechte Wasserlöslichkeit auf. Im Laufe des Optimierungsprozesses hin zu einem klinischen Arzneistoffkandidaten wird meist die Molmasse weiter erhöht und dadurch die Wasserlöslichkeit noch stärker vermindert. Für die Anwendung als oral applizierbarer Arzneistoff ist jedoch eine ausreichende Wasserlöslichkeit eine notwendige Voraussetzung. Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit können ionisierbare Gruppen in die Moleküle eingebracht werden. Diese Strukturelemente bedingen jedoch oft weitere Nachteile. Beispielsweise interagieren basische Aminogruppen häufig mit hERG-Ionenkanälen, was zu unerwünschten kardialen Nebenwirkungen führen kann. Vor diesem Hintergrund wurde in der hier vorgelegten Arbeit untersucht, ob sich N-alkylierte Sulfamide als neutrale löslichkeitsverbessernde Gruppen (engl. neutral solubility improving groups, NeuSIGs) eignen. Als Beispielstrukturen für Wirkstoffe wurden dazu zwei Serien von Proteinkinase-Inhibitoren herangezogen: Erstens Anilinopyrimidine, die die Aurora-Kinase A hemmen und daher potentiell zur Entwicklung von Antitumorwirkstoffen dienen könnten. Zweitens wurde der etablierte Arzneistoff Gefitinib modifiziert, der als Hemmstoff der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) gegen bestimmte Formen von Lungenkrebs eingesetzt wird. An diesen Beispielen wurde untersucht: a) ob sich durch molecular docking-Studien vorhersagen lässt, an welchen Positionen in den Molekülen NeuSIGs eingeführt werden können, ohne die biologische Aktivität zu verringern, b) ob die so konzipierten Verbindungen verbesserte Wasserlöslichkeit aufweisen, c) ob Berechnungsmethoden zur Vorhersage der Löslichkeit auf der Grundlage von Strukturdaten bei diesen Substanzen realistische Werte ergeben. Theoretische Berechnungsmethoden prognostizierten für die so konzipierten Moleküle zwar niedrigere Lipophilie, jedoch nicht in jedem Fall bessere Löslichkeit in wässrigen Systemen. Die Synthese und experimentelle Untersuchung der Verbindungen bestätigte einerseits den Erhalt der biologischen Aktivität. Andererseits wurde keine generelle Verbesserung der Wasserlöslichkeit durch den Einbau von Sulfamidstrukturen beobachtet.