Spezifizierung von Zellteilungsrichtungen durch eine Kombinatorik von Signalwegen

“Woher wissen die Zellen, in welche Richtung sie sich teilen sollen?“ Zellschicksals-induktionen hängen von Zell-Zell-Kontakten im frühen Caenorhabditis elegans Embryo ab. Die stereotype Orientierung der Zellteilungsrichtungen garantiert eine korrekte Nachbarschaft der Zellen. Seit 1988 stehen die par-Gene für die Spezifizierung der anterior-posterior Asymmetrie der Zygote und für ihre erste Teilung. Nun wird hier gezeigt, dass PAR-3 und PAR-6 die links-rechts Richtung der frühen Teilung spezifizieren. 1997 wurde berichtet, dass der Wnt-Signalweg die ABar Spindel steuert, um den Kontakt zwischen ABara und MS zu garantieren. 2009 wurde LAT-1 identifiziert, das die ABal Teilung orientiert. 1987 und 2006 wurde ein autonomer Grundzustand für die Spindelausrichtung vorgeschlagen. Allerdings führt eine Inaktivierung von GPB-1, einem Gbeta-protein, zu zufälligen Teilungsrichtungen. Eine epistatische Analyse zeigt, dass GPB-1 downstream von MOM-5 (frizzled, ein Rezeptor für Wnt) und LAT-1 wirkt. Theoretisch sind zwei Kräfte ausreichend, um die Spindelausrichtung auf einer Zelle/Kugel zu definieren. Jedoch könnten diese vermutlich kein robustes System bilden, da die beiden Kräfte den nicht-linearen Sinus/Kosinus-Funktionen unterliegen, wenn sie die Teilungsrichtung in 3D präzise steuern müssen. Nicht nur deswegen sind mehr beteiligte Kräfte zu erwarten, sondern auch, weil LAT-1 und MOM-5 bisher nur die ABal oder ABar, aber nicht die ABpl und ABpr Teilungen beeinflussten. Mit einer systematischen Analyse wurden zwei Rezeptoren für die Spindelausrichtung identifiziert. Der erste ist EGL-15, ein Fibroblast-Growth-Factor-Rezeptor. Nach einer EGL-15 Inaktivierung teilen sich ABal und ABar nicht schräg zur a-p Achse wie im WT sondern parallel. Dies indiziert, dass EGL-15 die laterale Richtung spezifiziert. Der zweite ist GLP-1, ein Notch-Rezeptor, der bisher für die Induktion der ABp, ABalp und ABara Schicksale bekannt ist. Eine GLP-1 Inaktivierung verändert die Spindelausrichtung von ABar und ABpr nur schwach. Allerdings führt die Doppelinaktivierung von GLP-1 und LAT-1 zu einem starken Phänotyp in ABpl und ABpr. Umfängliche statistische und bioinformatische Analysen indizieren, dass jeder Signalweg die Spindelausrichtung spezifisch und abhängig von der Blastomer-Identität reguliert. Letzlich biete ich ein Modell an, das die zuvor mysteriöse, an die Blastomer-Identitäten gebundene Spezifizierung der Spindelausrichtungen mit Hilfe von vier kombinatorischen Codes erklärt.