Untersuchungen zur Totalsynthese von Cyanogramid aus dem marinen Bakterium Actinoalloteichus cyanogriseus

Das marine Oxindolalkaloid Cyanogramid mit Spiroindolinonpyrrol[1,2-c]imidazol-Grundkörper wurde erstmals 2014 als Metabolit des Bakteriums Actinoalloteichus cyanogriseus isoliert. Erste biologische Tests zeigten, dass Cyanogramid die Fähigkeit besitzt, die Empfindlichkeit von resistenten Krebszelllinien gegenüber Zytostatika deutlich zu erhöhen. Ziel dieser Arbeit war, einen synthetischen Zugang zu Cyanogramid zu finden, sodass dieses in ausreichender Menge für weiterführende Tests zur Verfügung gestellt werden könnte. Schlüsselschritte der geplanten Synthese von Cyanogramid stellen die enantioselektive Spirocyclisierung, kupfervermittelte C-N-Kupplung der Styryl-Steitenkette sowie der Aufbau des Esteraminals dar. Mittels einer enantioselektiven Spirocyclisierung nach WANG et al. wurde ein neuartiges tricyclisches Spiroindolinon mit TMSE-Esterstruktur aufgebaut, welche selektiv mit Bortribromid gespalten werden konnte. Die kupfervermittelte C N Kupplung eines Pyrrolidinoncarboxamids mit Bromstyrol unter BUCHWALD- bzw. BATEY-Bedingungen lieferte lediglich die ungewünschten am Pyrrolidinon styrylierten Enamide. Durch Acetyl-Schützung des Pyrrolidinons gelang es nicht, dieses Problem zu umgehen. Erste Untersuchungen zur BARTON-Decarboxylierung der Carbonsäure, welche durch Spaltung des TMSE-Esters erhalten wurde, ermöglichten die Einführung der Doppelbindung, die im C-Ring des Naturstoffs vorkommt. Durch Reaktion des tricyclischen Pyrrolidinoncarboxamids mit N,N‘-Carbonyldiimidazol konnte ein D-Ring mit einer Hydantoin-Teilstruktur synthetisiert werden, das zum ersten Mal ein Vorläufer mit dem tetracyclischen Kohlenstoffgerüst von Cyanogramid zugänglich machte. Der Vergleich des ECD-Spektrums dieses Hydantoin-Analogons mit dem von Cyanogramid unterstützt die bei der Isolierung bestimmte absolute Konfiguration des Naturstoffs. Die Hydantoin-Struktur zeigte sich jedoch als zu unreaktiv, um mit diversen metallorganischen Reagenzien selektiv zum Esteraminal umgesetzt zu werden. Die intramolekulare Hydroamidierung von Inamiden, welche unter einer BUCHWALD-artigen Kupplung mit silylierten Bromalkinen synthetisiert werden könnten, erreichte ebenfalls nicht die Cyclisierung zum fünfgliedrigen D-Ring. Obwohl bisher kein Weg gefunden werden konnte die Esteraminal-Teilstruktur im D-Ring von Cyanogramid zu erhalten, wurden zwei fortgeschrittene tetracyclische Derivate des Naturstoffes synthetisiert, die einen großen Schritt in Richtung von Cyanogramid darstellen.