Totalsynthese des marinen Tripeptids Hemiasterlin sowie Arbeiten zur Totalsynthese des zyklischen Depsipeptids Seragamid A

Naturstoffe, die aus marinen Organismen wie Schwämmen, Mollusken oder Actinobakterien gewonnen werden, verfügen über vielfältige biologische Aktivitäten. Teils hohe Zytotoxizitäten gegen menschliche Krebszelllinien machen marine Naturstoffe zu interessanten Targets für die Entwicklung neuartiger Medikamente. Den ersten Schritt stellt hierbei häufig eine Totalsynthese der Verbindungen dar. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit zwei hochpotenten marinen Naturstoffen. Das marine Tripeptid Hemiasterlin, welches im teils subnanomolaren Bereich zytotoxisch ist, ist linear aufgebaut und verfügt über eine synthetisch herausfordernde Tetramethyltryptophan-Einheit. Der Aufbau des Kohlenstoffgerüsts gelang über eine tert-Prenylierung von Indol und die stereoselektive Einführung der Aminogruppe über eine organokatalytische alpha-Hydrazinierung. Beide Enantiomere des Tetramethyltryptophans konnten in hoher Ausbeute und Enantiomerenreinheit erhalten werden. Eine Mukaiyama-artige Peptidkupplung mit dem fehlenden Dipeptid lieferte den Naturstoff Hemiasterlin und sein 11-Epimer. Die neuartige, effiziente Totalsynthese des Naturstoffs kam ohne den Einsatz chiraler Auxiliare aus. Das synthetisierte Hemiasterlin und das 11-Epimer erwiesen sich als stark zytotoxisch und von Hemiasterlin konnte erstmalig eine Kristallstruktur erhalten werden. Das zytotoxische Seragamid A ist im Unterschied zu Hemiasterlin ein zyklisches Depsipeptid mit einer Tripeptid- und einer Tetraketid-Teilstruktur, welche auch in einer Reihe anderer, zytotoxischer Naturstoffe vorkommt. Eine neuartige Synthese des Tetraketids wurde entwickelt, bei der eine Aluminium-Esterenolat-Reaktion und eine Negishi-sp2-sp3-Kreuzkupplung eines (E)-Iodalkens mit einem chiralen Zink-Homoenolat die Schlüsselschritte darstellten. Die Synthese des Tripeptid-Teils gelang über effiziente Flüssigphasen-Peptidkupplungen. Beide Hälften des Moleküls konnten zu einer offenkettigen Variante des Naturstoffs Seragamid A verknüpft werden.