2-Substituierte Indol-3-carbonitrile als neue Inhibitoren der Proteinkinase DYRK1A

Die Proteinkinase DYRK1A stellt eine interessante Zielstruktur zur Entwicklung neuer Inhibitoren dar, da ihre Überexpression vermutlich eine Ursache für die kognitiven Einschränkungen bei Menschen mit Down-Syndrom ist und ihre erhöhte Aktivität auch mit der Entwicklung der Alzheimer-Demenz in Verbindung gebracht wird. Von FALKE wurden 11H-Indolo[3,2-c]chinolin-6-carbonsäuren als potente Inhibitoren von DYRK1A identifiziert. Dabei stellte die 10-Iod-11H-indolo[3,2-c]chinolin-6-carbonsäure (KuFal194) das aktivste und gleichzeitig selektivste Derivat dar. Aufgrund des großen aromatischen Systems ist diese Verbindung allerdings sehr lipophil und nahezu unlöslich in Wasser, weshalb sie nicht als potentieller Arzneistoff geeignet ist. Daher wurde 7-Chlor-1H-indol-3-carbonitril als Analogon mit einem verkleinerten Grundkörper konstruiert, das verbesserte physikochemische Eigenschaften aufwies. Ausgehend von diesem Strukturfragment sollten in dieser Arbeit neue DYRK1A-Inhibitoren mit verbesserten Löslichkeitseigenschaften entwickelt werden. Durch docking-Studien wurde zunächst ein möglicher Bindemodus in der ATP-Bindetasche der Proteinkinase identifiziert, der als Grundlage für Modifikationen des Fragments diente. Dabei stellten sich der 7-Halogensubstituent und die Nitrilgruppe als essentiell für die Wechselwirkungen mit dem target heraus. Es wurde eine Serie an Indol-3-carbonitrilen mit verschiedenen Substituenten an Position 1, 2 und 7 des Indolgrundkörpers synthetisiert und ihre Hemmaktivität gegenüber den Kinasen der CMGC-Gruppe untersucht. 7-Iod-2-phenyl-1H-indol-3-carbonitril stellt den aktivsten DYRK1A-Inhibitor (IC50 = 10 nM) dieser Arbeit dar. Neben der kinaseinhibitorischen Aktivität wurden auch die physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen evaluiert. Dazu wurden die thermodynamische und die kinetische Löslichkeit bestimmt und der logP-Wert berechnet. Im Vergleich zu KuFal194 zeigte die aktivste Verbindung dieser Arbeit weder eine geringere Lipophilie noch eine verbesserte Löslichkeit. Durch weitere Strukturmodifikationen konnte allerdings der logP-Wert gesenkt werden. Dadurch verbesserte sich die Löslichkeit, ohne dass sich die Hemmaktivität an DYRK1A deutlich verschlechterte.