Neue N-substituierte 3-Chlorkenpaullone als Wirkstoffe gegen Trypanosomen

Spezies aus den Gattungen Leishmania und Trypanosoma sind für die vernachlässigten Tropenkrankheiten Leishmaniose, Chagas und Afrikanische Schlafkrankheit verantwortlich. Als Schlüsselenzym im Redox-Metabolismus dieser Parasiten kommt der Trypanothionsynthetase (TryS) große Bedeutung zu. Das Enzym stellt dabei ein relevantes target dar, das von Paullonen adressiert wird. Im Rahmen der Arbeit über neue N-substituierte 3-Chlorkenpaullone als Wirkstoffe gegen Trypanosomen, wurden Strukturvariationen an 3-Chlorkenpaullonen umgesetzt. Das Strukturdesign wurde durch docking-Studien unterstützt. Anschließende biologische Testungen lieferten Ergebnisse zur Aktivität der neuen Verbindungen. Dabei wurden 3-Chlorkenpaullone identifiziert, die sowohl gute Aktivität gegen das enzymatische intrazelluläre target als auch gegen in vitro kultivierte Trypansoma brucei brucei-Parasiten aufweisen (IC50- und EC50-Werte im submikromolaren Bereich). Für die neuen Paullone mit guter antiparasitärer Aktivität gegen den Modellparasiten konnte keine entsprechende Inhibition der isolierten Trypanosoma brucei-TryS nachgewiesen werden, was die Vermutung nahelegt, dass die Verbindungen ein weiteres parasitäres target hemmen. Um das unbekannte parasitäre target zu identifizieren, wurde ein Ethylenglycol-spacer am Paullon angebracht. Ziel dabei war es, das Paullon über diesen spacer an Matrices zu binden, um im Anschluss Affinitätsexperimente mit T. brucei brucei-Homogenat durchzuführen. Diese Affinitätsuntersuchungen zielen darauf ab, das unbekannte target der Verbindungen zu identifizieren. In einem weiteren Teilprojekt konnten Paullone unter Verwendung von LiAlH4 zu Strukturen umgesetzt werden, bei denen das Lactam des Benzazepin-Rings zum sekundären Amin reduziert wurde. Die Untersuchungen zu den physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen machen deutlich, dass die neuen 3-Chlorkenpaullone durch eine schlechte thermodynamische Löslichkeit gekennzeichnet sind. Für die schlechte Löslichkeit kann neben den relativ großen relativen Molmassen der große Anteil aromatischer Strukturen verantwortlich gemacht werden. Zielführend für die Weiterentwicklung der Strukturen wird es sein, die N-substituierten 3-Chlorkenpaullone im Hinblick auf die genannten strukturellen Parameter zu optimieren, ohne dabei die biologische Aktivität zu vermindern.