A theoretical framework for analysis of immune tolerance induction in thymus and periphery
A beneficial immune response must hold a balance between activation against internal/external disturbances and suppression to avoid damage to healthy tissues. Among numerous factors that control the immune balance, conventional T cells (Tconv), natural regulatory T cells (nTreg) and their interplay are the key factors. Tconvs and nTregs are selected from precursor cells which express randomly generated T cell receptors (TCR). Upon activation by antigen presenting cells (APC), Tconvs boost the immune response via the production of pro-inflammatory cytokines, while nTregs suppress Tconvs in a cell-contact or cytokine-dependent manner. In this study, induction and maintenance of the immune balance in different stages are analyzed by mathematical models. An agent-based modeling approach, which is suitable to consider heterogeneity among cells, is employed to identify the critical factors that affect the outcome of thymic selection. After thymic selection, quality and interplay of selected nTregs and Tconvs determines whether a major immune response can be initiated in periphery. Proliferation of T cells in addition to suppression of Tconvs by nTregs result in a nonlinear interplay between these two repertoires that demands a mathematical analysis. By constructing a set of hierarchical models based on ordinary differential equations (ODE), interplay of activated Tconvs and nTregs is studied. In addition to a direct pathway, nTregs indirectly suppress Tconvs via down-regulation of stimulatory capacity of APCs. By using a series of ODE-based mathematical models that represent the experimental protocols, Treg-associated regulation of immune stimulation is quantified. By targeting different interdependent immunological stages, this theoretical study presents a multi-stage view on the induction and maintenance of immune balance, which cannot be gained solely by experimental studies.
Eine erfolgreiche Immunantwort muss die Balance zwischen Abwehr interner und externer Beedrohungen und ihrer Unterdrückung zur Vermeidung von Schäden an gesundem Gewebe halten. Unter den zahlreichen Faktoren, welche die Balance des Immunsystems kontrollieren, nehmen konventionelle T-Zellen (Tconv), natürliche regulatorische T-Zellen (nTreg) und deren Wechselwirkungen eine Schlüsselposition ein. Tconvs und nTregs werden aus Vorläuferzellen selektiert, die zufällig generierte T-Zell Rezeptoren (TCR) exprimieren. Bei Aktivierung durch antigenpräsentierende Zellen (APC) verstärken Tconvs die Immunreaktion durch die Produktion proinflammatorischer Zytokine, während Tconvs von nTregs mittels Zellkontakt oder Zytokinen gehemmt werde. In dieser Studie werden Herstellung des Immungleichgewichts und dessen Aufrechterhaltung in unterschiedlichen Stadien durch mathematische Modelle untersucht. Es wird ein agentbasierter Modellierungsansatz verwendet, der eine Berücksichtigung der Heterogenität der Zellen ermöglicht, um Faktoren zu identifizieren, die kritisch für das Ergebnis der Selektion im Thymus sind. Nach der Selektion im Thymus entscheiden Qualität und Zusammenspiel der selektierten nTregs und Tconvs darüber, ob eine Immunantwort in der Peripherie ausgelöst wird. Proliferation von T-Zellen in Verbindung mit der Unterdrückung von Tconvs durch nTregs führt zu nichtlinearen Wechselwirkungen zwischen den beiden Repertoires, die eine mathematische Analyse nötig machen. Dieses Wechselspiel zwischen Tconvs und nTregs wird anhand eines Satzes hierarchischer Modelle auf der Basis von gewöhnlichen Differentialgleichungen (ODE) untersucht. Neben dem direkten Weg unterdrücken nTregs Tconvs durch das Herunterregulieren der stimulatorischen Kapazität von APCs. Mit Hilfe einer Reihe von ODE basierten mathematischen Modellen, welche die jeweiligen experimentellen Verfahren repräsentieren, wird die durch Tregs vermittelte Regulation von Immunstimuli quantifiziert. Diese Studie ermöglicht durch die Untersuchung verschiedener voneinander abhängiger immunologischer Stadien einen Blick auf verschiedene Stadien der Herstellung und Aufrechterhaltung der Balance des Immunsystems, der nicht allein durch experimentelle Studien möglich ist.
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