The impact of host variability on the transcriptional response of Staphylococcus aureus during in vivo infection

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI)
Thänert, Robert

The rise of antibiotic resistance calls for new strategies to treat bacterial infections, like direct interference with bacterial virulence factors using anti-virulence drugs. The expression of virulence traits by pathogens is, however, not constitutive but rather a response to specific microenvironment during infection. These environments are shaped by the host?s immune defense. Hence, inter-individual variation could influence the expression of virulence factors and limit the efficacy of anti-virulence strategies. The aim of this study was to evaluate the impact of variability of host resistance on the bacterial expression of virulence factors. Two mouse strains, susceptible (A/J) or resistant (C57BL/6) to infection, were infected with the opportunistic human pathogen Staphylococcus aureus. The transcriptional profiles of host and pathogen were analyzed by dual RNA-sequencing. The resistant mice efficiently controlled bacterial multiplication, while S. aureus proliferated progressively in the susceptible A/J mice leading to severe sepsis, exemplified by excessive expression of pro- and anti-inflammatory mediators and altered coagulation. The differences in host resistance strongly influenced the gene expression of S. aureus during in vivo infection. Genes encoding important virulence factors were expressed to a greater extent by S. aureus infecting resistant C57BL/6 than in susceptible A/J mice. The impact of variation of host immune defenses on virulence factor expression was validated by chemotherapeutic depletion (Apolipoprotein B) and genetic deletion (MyD88) of key mediators of host resistance. Moreover, targeting the extracellular protease aureolysin, which was expressed at a higher level by S. aureus infecting C57BL/6 than in A/J mice, resulted in significant reduction of S. aureus fitness only during infection of C57BL/6 mice. This finding indicates that the dependence of bacterial gene expression on the level of host resistance has a strong impact on the efficacy of anti-virulence approaches. By simultaneously analyzing the gene expression of pathogen and resistant or susceptible host, this study reveals a remarkable impact of host variability on the transcriptional response of S. aureus during infection. The findings highlight a potential limitation for the implementation of anti-virulence strategies and urge careful validation of novel therapies in hosts of varying levels of resistance to infection.

Die Zunahme von Antibiotikaresistenzen verlangt neue Strategien zur Behandlung bakterieller Infektionen, wie die direkte Blockade bakterieller Virulenzfaktoren. Jedoch ist die Expression von Virulenzfaktoren durch Pathogene nicht konstitutiv, sondern eine Antwort auf die direkte Umgebung in der Infektion. Diese Umgebung wird durch die Immunantwort des Wirtes bestimmt. Daher, könnte inter-individuelle Variation die Expression bakterieller Virulenzfaktoren beeinflussen und die Effizienz von Anti-Virulenzstrategien limitieren. Diese Studie untersucht den Einfluss der Variabilität von Wirtsresistenz auf die Expression bakterieller Virulenzfaktoren. Zwei Mauslinien, anfällig (A/J) oder resistent (C57BL/6), wurden mit dem opportunistischen Humanpathogen Staphylococcus aureus infiziert. Die Genexpression von Wirt und Pathogen während der Infektion wurde mit dualer RNA Sequenzierung analysiert. Die resistenten C57BL/6 Mäuse dämmten die bakterielle Multiplikation effektiv ein, während sich S. aureus in den anfälligen A/J Mäusen progressiv teilte, was zu einer schweren Sepsis führte, die sich in der extremen Expression von pro- und anti-inflammatorischen Mediatoren und einer deregulierten Koagulation zeigte. Unterschiede in der Wirtsresistenz beeinflussten die Genexpression von S. aureus während der Infektion stark. Speziell Gene die wichtige Virulenzfaktoren kodieren wurden von S. aureus stärker in den resistenten C57BL/6 Mäusen als in den anfälligen A/J Mäuse exprimiert. Chemotherapeutische (Apolipoprotein B) oder genetische (MyD88) Depletion wichtiger Effektoren der Wirtsresistenz validierte den Einfluss von Variation der Wirtsresistenz auf die bakterielle Expression von Virulenzfaktoren. Außerdem resultierte das Ausschalten der extrazellulären Protease Aureolysin, die von S. aureus stärker in C57BL/6 als in A/J Mäusen exprimiert wurde, in einer Reduzierung der bakteriellen Fitness nur in den resistenten C57BL/6 Mäusen. Dies zeigt das die Abhängigkeit bakterieller Genexpression von der Wirtsresistenz die Effizienz von Anti-Virulenzstrategien beeinflusst. Durch kombinierte Analyse der Transkription des Pathogens und des resistenten oder anfälligen Wirtes, zeigt diese Studie den bemerkenswerten Einfluss von Wirtsvariabilität auf die in vivo Genexpression von S. aureus. Die Ergebnisse zeigen eine mögliche Limitierung der Anwendbarkeit von Antivirulenzstrategien auf und legen eine Validierung neuer Therapien in Wirten verschieden starker Infektionsresistenzen nahe.


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