Diarylether und Diarylthioether als antiplasmodiale Wirkstoffe

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Malaria, einer von Plasmodium spp. verursachten Infektionskrankheit, ist aufgrund von Resistenzen der Erreger dringend notwendig. In der vorliegenden Dissertation dienten literaturbekannte Verbindungen als Vorbilder zur Findung neuer antiplasmodial aktiver Substanzen: Diarylether mit einer 2-Phenoxyanilid-Grundstruktur und Diarylthioether mit einer 4-(Arylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-Grundstruktur. Es wurden verschiedene neue Derivate synthetisiert, vollständig charakterisiert und für die biologische Testung an P. falciparum bereitgestellt. Die literaturbekannte Hit-Verbindung N-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-2,2-dimethylpropanamid wurde resynthetisiert und weitere 19 von ihr abgeleitete Derivate dargestellt. Durch die Einführung polarer Gruppen wurden die für die orale Bioverfügbarkeit relevanten physikochemischen Eigenschaften verbessert. Die antiplasmodiale Aktivität der resynthetisierten Hit-Verbindung und den 19 Derivaten war jedoch nicht bis nur gering ausgeprägt. Das 2-Phenoxyanilid mit der besten Hemmwirkung war N-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]cyclobutancarboxyamid, das bei einer Testkonzentration von 3 µM das Parasitenwachstum um 31% reduzierte. Darüber hinaus wurden 21 Diarylthioether, die einerseits überwiegend eine Thieno[2,3-d]pyrimidin-Struktur und andererseits unterschiedliche Fünfring-Heterozyklen enthielten, meist durch nucleophile aromatische Substitution synthetisiert und für die Testung an P. falciparum bereitgestellt. Struktur-Wirkungsbeziehungen ergaben, dass die Thieno[2,3-d]pyrimidin-Teilstruktur ein essentieller Bestandteil des Pharmakophors für die antiparasitäre Wirkung ist. Die Synthesen brachten mehrere im nanomolaren Bereich antiplasmodial wirksame Verbindungen hervor, deren antiparasitäre Aktivität in zwei unabhängig voneinander durchgeführten Proliferationsassays bestätigt werden konnte. Die Hemmwirkung wurde nachweislich mit einer Inhibition des plasmodialen Coenzym A-Metabolismus in Verbindung gebracht, einem von aktuell verwendeten Antimalariawirkstoffen noch ungenutztem Wirkmechanismus. Besonders hervorzuheben ist das Derivat 2-(Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylthio)-1,3-oxazol, das eine antiplasmodiale Aktivität im niedrigen nanomolaren Bereich mit einer guten thermodynamischen Löslichkeit (> 1 mM) im wässrigen Milieu vereint. Zudem zeigt es ein gutes Selektivitätsprofil gegenüber humanen THP-1-Zellen und ist damit ein guter Kandidat für weiterführende biologische Untersuchungen.