Spine development and activity-dependent plasticity in the hippocampus of a mouse model of the fragile X syndrome
The dentate gyrus (DG) is the main input region into the hippocampus and therefore crucial for processes of memory formation. Granule cells of the DG form specialized large mossy fiber terminals (LMT) which contact highly complex postsynaptic protrusions – so called thorny excrescences (TE) - on CA3 pyramidal neurons in the stratum lucidum. The RNA-binding protein fragile X mental retardation protein (FMRP) is enriched in the hippocampus and especially via fragile x syndrome granules (FXG) in the stratum lucidum, the area of mossy fiber-TE synapse formation. This is indicating the crucial importance of protein synthesis for these structures. The role of FMRP for development and function of the mossy fiber pathway remains elusive. In this thesis, the influence of FMRP on the pre- and post-synaptic structures throughout the hippocampus were investigated with focusing on the LMT/ TE synapse by taking advantage of a fmr1 knockout mouse model. The results indicate that indeed, along with an increased activity in the marble burying task TEs display an exaggerated phenotype in a subregion and age-dependent manner in fmr1 knockout animals compared to WT littermates. Furthermore, the findings point towards a critical period of thorny excrescence morphogenesis that is affected in the course of the fragile X syndrome. Additionally, TEs in fmr1 knockout animals are premature and hyperconnected to DG granule cells, while LMTs are decreased in size. Although the TEs, the synaptic structure located in the stratum lucidum displays a premature phenotype, dendritic spines of CA3 neurons in the stratum radiatum show an immature spine morphology, a fact most likely detrimental for information processing in CA3 pyramidal neurons. Moreover, activity-dependent structural plasticity was found to be impaired in spines of fmr1 KO CA1 neurons accompanied by altered memory consolidation in the Morris water maze paradigm. Taken together the results suggest a crucial role of FMRP for the tightly balanced development of neuronal connections. Therefore, dysregulation especially during early development of the DG-CA3 mossy fiber pathway together with altered activity-dependent structural plasticity in CA1 could indeed represent key features responsible for prominent symptoms of FXS as compromised hippocampal network function, as well as behavioral and cognitive deficits.
Der Gyrus Dentatus (DG) ist der Hauptinformationszugang in den Hippocampus und daher entscheidend beteiligt an der Gedächtnisbildung. Die Körnerzellen des DG bilden spezialisierte Moosfaser-Endigungen, welche hochkomplexe postsynaptische Fortsätze an CA3 Pyramidalneuronen kontaktieren, die sogenannten Thorny excrescences (TEs). Das fragile X mental retardation protein (FMRP), ein RNA-bindendes Protein, ist angereichert im Hippocampus und hier insbesondere durch sognannten fragile x syndrome granules (FXG) im stratum lucidum, in dem die Mossy fiber-TE Synapse gebildet wird. Die Lokalisation und Funktion von FMRP deutet dabei auf seine wichtige Rolle in der Proteinsynthese in diesen Strukturen hin. Diese ist jedoch besonders in der Entwicklung und Funktionalität des Moosfasersignalweges weitgehend unbekannt. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von FMRP auf prä- und postsynaptische Strukturen im Hippocampus untersucht, wobei ein besonderer Fokus auf die Moosfaser-TE Synapse gelegt wurde. Hierzu wurden fmr1 Knockout-Mäuse verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass es in fmr1 KO Tieren abhängig vom Entwicklungszeitpunkt und von der Subregion innerhalb von CA3 zu einer Veränderung der Morphologie der TEs kommt, zusammen mit einem abnormalen Verhalten im marble burying Test. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass TEs in fmr1 KO Tieren frühreif und verstärkt mit Körnerzellen des DG verbunden sind, während die Moosfaserenden eine verkleinerte Fläche aufweisen. Darüber hinaus weisen, dendritische spines im stratum radiatum eine unreife Struktur auf. In Kombination wirkt sich dies vermutlich besonders nachteilig auf die Informationsverarbeitung der CA3 Neurone aus. In weiteren Experimenten konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die Aktivitäts-abhängige strukturelle Plastizität in CA1 Neuronen gestört ist. Dieser Phänotyp wurde von einer veränderten Gedächtnisbildung im Morris water maze Test begleitet. Zusammenfassend wurde eine entscheidende Rolle von FMRP in der streng regulierten Entwicklung von neuronalen Verbindungen festgestellt. Daher könnten Fehlregulierungen, besonders in der Entwicklung des DG-CA3 Signalweges und in der Aktivitäts-abhängigen strukturellen Plastizität, entscheidend zu einigen der markanten Symptome des fragilen X Syndroms, wie etwa kognitiven Defiziten und stereotypem Verhalten, beitragen.
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