Identification of Host Immune Mechanisms Involved in Enterococcal Infections
Enterococcus faecalis has emerged as the third most common cause of life-threatening bacterial nosocomial infections in the US and in Europe. The knowledge of how enterococci interact with the host immune system is still very limited. The aim of this thesis was to explore the role of so far neglected sentinel cells of the innate immune system like mast cells (MC) and dendritic cells (DC). Also the endothelial barrier represents an important first counterpart with major immunomodulatory functions in the response to E. faecalis infections. Here it could be shown that MCs have a protective and critical role in the control of E. faecalis growth based on extracellular processes; first, by the formation of so called mast cells extracellular traps (MCETs) and second by the release of pre-stored antimicrobial peptides like the cathelicidin LL-37, which could be confirmed as the antimicrobial agent responsible to induce cell wall stress and vesicle formation on the surface of E. faecalis. Furthermore the importance of the TLR/MyD88 signaling pathway in the response of MCs to E. faecalis was confirmed using MyD88 or TLR2 deficient MCs. In comparison to MCs, DCs actively phagocytize and kill E. faecalis and create an inflammatory milieu consisting of immunomodulatory molecules like IL-12, KC or MIP-2 underlining the modulatory function of these cells. The TLR/MyD88 pathway could also be determined to be important for DC maturation and the release of mediators underlining the key role of this pattern recognition receptor-mediated pathway in the immune response to enterococci. Entering the blood stream, E. faecalis faces the endothelial barrier. Endothelial cells are an essential source of cytokine and chemokine production during bacterial infection and additionally, it is involved in a process called leukocyte extravasation which is mediated by the expression of endothelial surface receptors like E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1. This study provided for the first time evidence, that E. faecalis is able to interfere with this pathway and therefore blocking the adhesion and transmigration of leukocytes through the endothelial barrier into deeper tissue. Moreover, a diminished IL-8 response indicates the ability for E. faecalis to manipulate the responses of the endothelial barrier. Taken together this work is shedding light on the complex interplay between E. faecalis and the host innate immune response.
Enterococcus faecalis Infektionen haben sich in den USA und Europa zur dritt häufigsten Ursache für lebensbedrohliche bakterielle Infektionen in Krankenhäusern entwickelt. Ein zentrales Problem stellt dabei die Ansammlung von Resistenzen gegen viele klinisch verwendete Antibiotika dar. Das Wissen über die Interaktionen von Enterokokken mit dem Wirtsimmunsystem ist nach wie vor sehr unzureichend. Zielsetzung dieser Arbeit war es daher, zu untersuchen, welche Rolle wichtige, aber bisher wenig untersuchte Zellen der angeborenen Wirtsimmunabwehr wie Mastzellen (MCs), Dendritische Zellen (DCs) sowie das Endothel, als erste Effektorzellen mit entscheidenden immunmodulatorischen Funktionen, im Infektionsverlauf von E. faecalis spielen. Es konnte gezeigt werden, das MCs des Wachstums von E. faecalis kontrollieren und dabei auf extrazelluläre Prozesse, wiedie Freisetzung von sogenannten „mast cell extracellular traps“ (MCETs) oder von gespeicherten antimikrobiellen Peptiden, wie zum Beispiel des Cathelicidin LL-37, zurückgreifen. Auch konnte durch Versuche an MyD88 und TLR2 defizienten MCs die Bedeutung des TLR2/MyD88-Signalweg in diesen Zellen während einer Infektion mit E. faecalis charakterisiert werden. Anders als MCs sind DCs in der Lage, aktiv E. faecalis zu phagozytieren und intrazellulär abzutöten. Zudem erzeugen sie ein Milieu bestehend aus wichtigen immunmodulatorischen Zytokinen wie IL-12, KC oder MIP-2 und haben damit eine wichtige modulatorische Funktion.Auch hier spielt der TLR/MyD88 Signalweg für die Induktion der Zellreifung und die Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen eine zentrale Rolle. Beim Eintriitt in den Blutkreislauf interagiert E. faecalis mit der Endothelzelle-Barriere. Endothelzellen stellen eine wesentliche Quelle für Mediatoren bei bakteriellen Infektionen dar. Neben dieser Funktion wird auch die sogenannte Leukozyten-Extravasation, durch das Endothel in Form der Expression von Oberflächenrezeptoren wie E-Selektin, ICAM-1 und VCAM-1 vermittelt. Diese Studie liefert zum ersten Mal den Nachweis, dass E. faecalis mit diesen Signalwegen wechselwirkt und damit die Adhäsion und Transmigration von Leukozyten durch die Endothelschranke blockiert. Auch die Fähigkeit von E. faecalis die IL-8 Antwort des Endothels zu beeinflussen deutet auf die Fähigkeit dieses Bakteriums hin, die Endothelbarriere zu beeinflussen. Zusammengefasst beleuchtet diese Studie das komplexe Zusammenspiel von E. faecalis mit Teilen des angeborenen Immunsystems.
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