Molecular mechanisms of the BDNF activity in modulating neuronal structure
The adaptive function of the brain is ensured by modifying the neuronal circuits that underlie experience-dependent learning and memory processes. Neuronal plasticity is determined by the correlation of functional and structural changes of synapses or neurons. Modification of neuronal circuits is tightly controlled by extracellular signals maintaining the balance between excitation and inhibition. The neurotrophin BDNF has been implicated to regulate excitatory-inhibitory transmission of synaptic connections by modulating neuronal function and structure of glutamatergic and GABAergic neurons. The current study was aimed at gaining more insights into the role of BDNF in modulating the neuronal structure and function as well as its role during spatial learning by either deprivation or activity-dependent increase of BDNF. The molecular mechanism mediating BDNF function in glutamatergic and GABAergic neurons was addressed by examining changes in TrkB receptor activation upon a loss-of-function approach. TrkB receptor activation is impaired in inhibitory hippocampal neurons in absence of BDNF while excitatory neurons were not affected. Neither BDNF nor Neurotrophin-4 is required in regulating TrkB signalling in excitatory neurons. Analysis of the molecular mechanism in excitatory hippocampal neurons suggests that TrkB signalling is activated by a neurotrophin-independent, zinc-induced transactivation mechanism. Examination of cbdnf knockout mice revealed that in contrast to excitatory pyramidal neurons dentate gyrus granule cells require BDNF for their postnatal growth whereby this is attributed by a BDNF-dependent TrkB receptor activation. Not only the loss of BDNF signalling results in severe deficits in neuronal plasticity but also its elevation can elicit negative consequences. Synaptotagmin IV knockout mice were used as a gain-of-function approach for BDNF. Loss of this trafficking protein results in enhanced exocytosis of BDNF containing dense-core vesicles in response to neuronal activity. This elevated BDNF secretion elicits deficits in spatial learning and memory retention in the MWM. Analysis of the neuronal function revealed that activity-dependent increase of BDNF evoked by wheel running rescued a LTP deficit detected in sedentary SytIV knockout mice. The role of BDNF mediated by TrkB is extremely specific for distinct cell types and its disequilibrium could lead to an impaired neuronal plasticity provoking deficits in learning and memory.
Die adaptive Funktion des Gehirns wird sichergestellt durch Modifikationen neuronaler Netzwerke, die erfahrungsbedingten Lern- und Gedächtnisprozessen zugrunde liegen. Dieser als neuronale Plastizität bezeichnete Prozess ist bestimmt durch die Korrelation funktioneller und struktureller Veränderungen von Synapsen bzw. Neuronen, die von extrazellulären Signalen gesteuert werden und ein Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung aufrechterhalten. Das Neurotrophin BDNF spielt eine bedeutende Rolle bei der Regulierung der exzitatorischen-inhibitorischen Signalübertragung von Synapsen durch Modifizierung der neuronalen Funktion und Struktur von Glutamat- und GABAergen Neuronen. Ziel dieser Studie war es, weitere Erkenntnisse zur Rolle von BDNF als Regulator neuronaler Strukturen und Funktionen zu gewinnen sowie in Lernprozessen die Auswirkungen eines Verlustes bzw. einer aktivitäts-abhängigen Erhöhung zu betrachten. Es wurde der molekulare Mechanismus untersucht, der der Funktion von BDNF in Glutamat- und GABAergenen Neuronen zugrunde liegt, indem Veränderungen in der TrkB-Rezeptor-Aktivierung nach dem Verlust von BDNF betrachtet wurden. In inhibitorischen hippokampalen Neuronen führte dieser Verlust zu einer Beeinträchtigung der TrkB-Rezeptor-Aktivierung. Exzitatorische Neurone waren nicht betroffen. Weder BDNF noch Neurotrophin-4 werden zur Aktivierung des TrkB-Rezeptors benötigt. In diesen Neuronen kann TrkB von einem Neurotrophin-unabhängigen, Zink-vermittelten Transaktivierungsmechanismus aktiviert werden. Die Analyse von cbdnf ko Mäusen zeigte, dass im Gegensatz zu exzitatorischen Pyramidenzellen, Körnerzellen des Gyrus dentatus BDNF-vermittelte Aktivierung von TrkB für ihre postnatale Entwicklung benötigen. Nicht nur der Verlust von BDNF führt zu Defiziten in der neuronalen Plastizität, auch die Erhöhung kann negative Auswirkungen hervorrufen. Synaptotagmin IV ko Mäuse dienten als Versuchsmodell. Der Verlust dieses Proteins bewirkt eine erhöhte, aktivitäts-abhängige BDNF Sekretion, welches im MWM zu Defiziten im räumlichen Lernen und des Erinnerungsvermögens führte. Analysen der neuronalen Funktion belegten, dass eine aktivitäts-abhängige Erhöhung von BDNF durch Laufrad-Aktivität ein LTP-Defizit in sitzenden SytIV ko Mäusen revidierte. Die TrkB-vermittelte Rolle von BDNF, ist spezifisch für bestimmte Zelltypen und ein Ungleichgewicht kann zu Beeinträchtigungen in der neuronalen Plastizität und damit zu Defiziten in Lern- und Gedächtnisprozessen führen.
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