Investigating the Serological Background of Necrotizing Soft Tissue Infections
A Necrotizing Soft Tissue Infection (NSTI), mostly caused by S. pyogenes, is a fulminant disease of deeper layers of skin and subcutaneous tissue. Rapidly progressing NSTIs require intensive care with rigorous medication, surgery and adjunctive therapies like intravenous immunoglobulin administration (IVIG). Considering the efficacy of IVIG, it was hypothesized that a lack of protective antibodies against the causative pathogen and its specific spectrum of secreted toxins represents a risk factor in the development of a severe NSTI. To address the role of specific antibody titers during NSTI pathogenesis, a serologic approach was pursued using plasma samples and bacterial isolates of clinical NSTI cases and non NSTI control cases of severe skin and tissue infections that did not develop a necrotic stage, collected during the early and late stage of infection. The antibody mediated protectivity of collected plasma samples against the corresponding bacterial pathogens was measured by Opsono-Phagocytosis assay. It was found that the adaptive immune system of all analysed NSTI patients was unable to provide efficient protection against the corresponding bacterial isolate during the early stage of infection, although an applied IVIG treatment was able to compensate this susceptibility. This was in contrast to the results obtained with the non NSTI control cases wherein all plasma samples mediated effective opsonisation and bacterial killing. The analysis of the patient plasma samples towards antibody mediated protection against pathogen specific exotoxin sets identified by a multiplex PCR screening was addressed with an established ELISA system in combination with specialized functional assays. This approach not only confirmed the crucial role of the adaptive immune system during the confrontation with S. pyogenes, it also demonstrated the potential of IVIG treatment to compensate this immunologic susceptibility. The presented data clearly illustrate that a lack of protective antibodies against the bacterial pathogen and its specific secreted toxins represents a significant risk factor in the development of severe NSTI. Additionally, it could be shown that IVIG treatment is able to compensate this serologic susceptibility. Consequently, the presented work not only provided a valuable insight in the complex interactions during the pathogenesis of an NSTI, it also represents a first step towards the development of a specialized, more targeted treatment strategy.
Nekrotisierende Weichteilinfektionen (NSTI) sind schwere Entzündungen der tieferen Schichten der Haut und des subkutanen Gewebes meist hervorgerufen durch den Gram-positiven Erreger S. pyogenes, die eine aggressive medizinische Behandlung und den Einsatz spezialisierter Therapieformen wie der intravenösen Verabreichung von Immunglobulinen (IVIG) benötigen. Unter Berücksichtigung der beschriebenen Wirkung einer IVIG-Behandlung wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein Mangel an protektiven Antikörpern gegen den bakteriellen Erreger und dessen Spektrum an sekretierten Toxinen einen Risikofaktor für die Entwicklung einer NSTI darstellt. Zur Bestätigung dieser Hypothese wurde eine serologische Studie durchgeführt, bei der Plasmaproben und bakterielle Isolate klinischer NSTI Patienten und einer Kontrollgruppe von Patienten mit nicht-nekrotischen Haut- und Gewebeinfektionen analysiert wurden. Die Plasmaproben wurden mit Hilfe von Opsono-Phagozytose-Experimenten auf ihr Potential untersucht, die bakteriellen Erreger durch Antikörperbindung für eine effektive Immunantwort zu markieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass das adaptive Immunsystem aller analysierten NSTI Patienten nicht imstande war, einen wirksamen Schutz gegen das jeweilige Bakterienisolat während der frühen Phase der Infektion zu gewährleisten, wobei eine IVIG-Behandlung diesen Mangel kompensieren konnte. Demgegenüber waren die Antikörper in den Plasmaproben der Kontrollgruppe in der Lage, eine effektive Opsonisierung der Bakterien zu vermitteln. Die Analyse der Plasmaproben in Hinsicht auf einen antikörpervermittelten Schutz gegen erregerspezifische Exotoxinkombinationen, die durch eine Multiplex-PCR Analyse identifiziert wurden, konnte mit Hilfe eines etablierten ELISA-Systems in Verbindung mit spezialisierten funktionellen Experimenten adressiert werden. Die vorgestellten Daten zeigen deutlich, dass ein Mangel an protektiven Antikörpern gegen den bakteriellen Erreger S. pyogenes und sein Spektrum an Toxinen einen bedeutenden Risikofaktor für die Entwicklung einer schweren NSTI darstellt und dass die verabreichte IVIG-Behandlung in der Lage ist, diesen Risikofaktor zu kompensieren. Damit trägt die vorliegende Arbeit nicht nur zum Verständnis der komplexen Wechselwirkungen bei der Pathogenese einer NSTI bei, sondern stellt auch einen ersten Schritt bei der Entwicklung einer spezialisierten, gezielteren Behandlungsstrategie für nekrotisierende Weichgewebeinfektionen dar.
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