The intracellular signaling pathway mediating the role of Nogo-A in regulating functional plasticity in the adult mouse hippocampus
In the developing and adult brain synaptic connections between neurons are plastic, allowing the acquisition of new information and their integration within existing memory traces, but at the same time they have to be stable to a certain extent in order to maintain old stored memories. It is now clear that specific molecular mechanisms come into play in order to regulate the tight balance between stability and plasticity processes, raising the question of how stability is achieved to limit plasticity events in the adult brain. In this context, Nogo-A has been described as a negative regulator of synaptic plasticity in the adult mouse hippocampus, a structure remaining plastic throughout the entire life. In particular, Nogo-A restricts long-term potentiation (LTP) at the Schaffer collateral-CA1 pathway via two extracellular domains, Nogo-A-delta20 and Nogo-66. Although it has been shown that Nogo-66 signals via the Nogo Receptor 1 (NgR1) to regulate synaptic function, whether the NgR1 co-receptors, Lingo1 and p75NTR, are involved in the signalling in this context is still not known. Moreover, the intracellular cascade mediating the activity of Nogo-66 and Nogo-A-delta20 domains in restricting LTP is unexplored. Here I combined electrophysiological and biochemical approaches in acute hippocampal slices to address these questions. First, I demonstrated that a loss-of-function approach for the NgR1 co-receptor Lingo1 results in a significant increase in LTP levels at the Schaffer collateral-CA1 pathway, and that Lingo1 is the NgR1 co-receptor mediating the role of Nogo-66 in restricting LTP. Moreover, these data show that while p75NTR is not involved in mediating the Nogo-66 effect, it is required to mediate the role of NgR1 in attenuating LTD independently on Nogo-66. Finally, these results indicate that Nogo-66 signalling limits the magnitude of LTP by activating the intracellular ROCK2-Cofilin pathway to control the dynamics of the actin cytoskeleton, and these data suggest that also the Nogo-A-delta20 domain-dependent signalling converge on the same intracellular cascade activated by Nogo-66 domain. Functional and structural changes at synapses are correlated and together mediate long-lasting synaptic plasticity. In addition to the role of Nogo-A in restricting LTP, it has been shown to be involved in negatively regulating the morphological changes at dendritic spines. However, it remains an open question if Nogo-A controls these modifications at the presynaptic compartment. Here, I showed that Nogo-A modulates the structural remodelling of the presynaptic mossy fiber synapses. Indeed, while the acute neutralization of Nogo-A does not affect their motility, its chronic neutralization leads to a reduction of the size of the main terminal and of the length of the filopodial extensions. Taken together, these data contribute to the understanding of how Nogo-A stabilizes neural circuits to limit plasticity events in the mature hippocampus.
Das sich entwickelende, aber auch das adulte Gehirn ist in seinen synaptischen Verbindungen zwischen den Nervenzellen plastisch um die Übernahme von neuen Informationen und deren Integration in bestehende Gedächtnisspuren zu gewährleisten. Jedoch ist auch eine gewisse Stabilität erforderlich um schon vorhandenen Erinnerungen aufrecht zu halten. Bestimmte Moleküle spielen dabei eine Rolle. Sie regulieren das feine Gleichgewicht zwischen Stabilitäts- und Plastizitätsprozessen. Dies wirft die Frage auf wie Stabilität erreicht wird um die plastischen Vorgänge im Gehirn zu begrenzen. In diesem Zusammenhang wurde Nogo-A als negativer Regulator der synaptischen Plastizität im adulten Hippokampus der Maus beschrieben, eine Gehirnstruktur welche im gesamten Leben plastisch bleibt. Nogo-A schränkt hierbei die Langzeitpotenzierung (LTP) an der Schaffer Kollateral-CA1 Verbindung über zwei extrazelluläre Domänen, Nogo-A-delta20 und Nogo-66, ein. Es konnte gezeigt werden, dass der Nogo-66 Signalweg über den Nogo Rezeptor 1 (NgR1) erfolgt um synaptische Plastizität zu regulieren. Jedoch ist unklar, ob die NgR1 Korezeptoren, Lingo1 und p75NTR, auch in diesem Prozess beteiligt sind. Darüber hinaus ist die intrazelluläre Kaskade, welche die Aktivität der Nogo-66 und Nogo-A-delta20 Domänen vermitteln um LTP zu beeinträchtigen, unerforscht. Ich habe elektrophysiologische und biochemische Methoden in akuten Schnitten des Hippocampus kombiniert angewandt um dieser Fragestellung nachzugehen. Zuerst habe ich gezeigt, dass ein Verlust der Funktion des NgR1 Korezeptors Lingo1 zu einem signifikant erhöhten Level des LTPs an der Schaffer Kollateralen-CA1 Verbindung führt und dass Lingo-1 als Korezeptor des NgR1 die Rolle von Nogo-66 im Rahmen der LTP Beschränkung vermittelt. Darüber hinaus zeigen diese Daten, dass p75NTR nicht bei der Vermittlung der Nogo-66 Wirkung beteiligt ist, es aber erforderlich ist, um den Effekt von NgR1 beim Verminderten des LTDs unabhängig von Nogo-66 zu vermitteln. Schließlich zeigen diese Ergebnisse, dass der Nogo-66 Signalweg die Stärke des LTPs limitieren kann, indem der intrazelluläre Signalweg ROCK2-Cofilin aktiviert wird und dieser die Dynamik des Aktincytokeletts kontrolliert. Zusätzlich zeigen die Daten, dass auch der Nogo-A-delta20 abhängige Signalweg dieselben intrazellulären Kaskaden aktiviert. Funktionellen und strukturellen Veränderungen an den Synapsen korrelieren und vermitteln zusammen die langanhaltende synaptische Plastizität. Zusätzlich zu der Funktion von Nogo-A in Begrenzung des LTPs, konnte gezeigt werden, dass es auch in der negativen Regulierung der morphologischen Veränderungen der dendritischen spines beteiligt ist. Jedoch bleibt die Frage offen ob Nogo-A diese Modifikationen auf der präsynaptischen Seite steuert. In dieser Arbeit habe ich gezeigt, dass Nogo-A die strukturellen Modifikationen auf den präsynaptischen Moosfasern, abhängig der Applikationsdauer, kontrolliert. Die akute Neutralisierung von Nogo-A zeigt keinen Einfluss auf die kurzzeitige Motilität der Synapsen, während die chronische Neutralisierung zu einer Verringerung der Synapsengröße führt. Zusammenfassend tragen die hier vorgestellten Daten zu einem besseren Verständnis bei, wie Nogo-A die neuronalen Verschaltungen stabilisiert um die Plastizität im adulten Hippokampus zu begrenzen.
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