Calciumdynamik in T-Lymphozyten – Modell zur Anwendung in pharmakologischen Studien

Die Dissertation „Calciumdynamik in T-Lymphozyten – Modell zur Anwendung in pharma­kologischen Studien“ untersucht die Veränderungen der Calciumkonzentration in einer T‑Zelle in Folge einer immunologischen Aktivierung. Das in silico-Calciumdynamik-Modell der T-Zelle enthält alle relevanten Calciumkanäle sowie Calciumpumpen und berücksichtigt ihre jeweiligen Dichten in der Plasmamembran und in der Membran des Endoplasmatischen Retikulums. Das Modell basiert auf biophysi­kalischen und pharmakologischen Parametern aus der Literatur. Die Beobachtung der Calciumdynamik wird durch mathematische Implementierung der physiologischen Para­meter in ein Differentialgleichungs-System ermöglicht. Das Ziel der Modellierung ist die Darstellung der Calciumdynamik im Zytosol und im ER in Abhängigkeit bestimmter Simu­lationsbedingungen. Das Modell steht im Kontext bereits existierender Calcium-Modellierungen, verfügt jedoch über zwei Besonderheiten, die für eine physiologische Darstellung des T‑Lymphozyten und damit für die realistische Simulation der Calciumdynamik entscheidend sind: Die Transmembranproteine sind durch spezifische Einzelkanal-Eigenschaften charakterisiert und die Dichten der Calciumkanäle und -pumpen in den Membranen werden separat berücksichtigt. Das neu entwickelte Calciumdynamik-Modell der T-Zelle kann in pharmakologischen in silico-Studien zur Untersuchung von Substanzen aus dem Bereich der Immunsuppressiva verwendet werden. Eine Anwendungsmöglichkeit des Modells könnte dabei in der Erforschung von Optionen bei der Therapie der Transplantatabstoßung liegen. Die T‑Zellen, für die das Calciumdynamik-Modell implementiert ist, spielen eine zentrale Rolle bei der Immunreaktion des Transplantat-Empfängers gegenüber dem Spenderorgan. In diesem Kontext ist die intrazelluläre Calciumdynamik in T‑Lymphozyten, die wesentlich durch den „Calcium-Release Activated Channel“ (CRAC) beeinflusst wird, von besonderer klinischer Bedeutung. Das in der Dissertation vorgestellte neue Calciumdynamik-Modell kann zur Analyse poten­tieller CRAC-Antagonisten eingesetzt werden. Der Einfluss der Testsubstanzen auf die Calciumkonzentration im Zytosol sowie im ER ließe sich damit in silico beobachten und würde – ergänzend zu den in vitro-Untersuchungen – Aufschluss über den Aktivierungszu­stand der T-Zelle und damit über das Wirkpotential der getesteten CRAC-Blocker geben.