Photoreaktivität von Trifluormethyldiazirinen: Synthese, quantenchemische Rechnungen und 19F-NMR-Spektroskopie
Die Frage, wie selektiv Trifluormethyldiazirine nach Bestrahlung gegenüber funktionellen Gruppen von Biomolekülen reagieren, sowie die Synthese derartiger Bausteine bilden das Thema dieser Arbeit. Nach einer Einführung in das Thema Photoaffinitätsmarkierung, die im Besonderen auf Markierungsexperimente mit Diazirinen sowie deren Auswertung eingeht, wird die Chemie der 3H-Diazirine und ihrer Zersetzungsprodukte, der Carbene, behandelt. Experimentell untersucht wurde zunächst die Regioselektivität der Photoreaktion von 3-(p-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-3H-diazirin, wobei besonderer Wert auf die Aufklärung sämtlicher im 19F-NMR-Spektrum auftretender Hauptprodukte gelegt wurde, was z. T. auch die Synthese von Vergleichsverbindungen erforderte. Es wurde Selektivität eines Singulett-Carbens gegenüber den elektronenreichen Positionen deuteriummarkierter Reaktionspartner beobachtet, die durch dessen Protonierung zum Carbeniumion erklärbar ist. Erstmals wurden die Produkte der Photoreaktion eines Diazirins mit einem Peptid, N,N-Me2Val-Tyr-OMe, genau aufgeklärt. Erstmals gelang ebenso die Synthese von 2-diazirinylierten Imidazol-Derivaten, unter denen sich N-Methyl-2-(3-trifluormethyl-3H-diazirinyl)benzimidazol als thermisch besonders stabil erwies, während in Abwesenheit der Benzoanellierung ein thermisch instabiles Produkt entstand. Dieser Befund wäre ohne organische Synthese kaum möglich gewesen. Quantenchemische Rechnungen lieferten Singulett-Grundzustände der entsprechenden Carbene. Die Arbeit liefert weiterhin einen wichtigen Beitrag zur Synthese des ersten photoreaktiven Analogons des marinen Naturstoffs Psammaplin A. Die Entwicklung eines Protokolls zur quantenchemischen Berechnung von 19F-NMR-chemischen Verschiebungen umfasst eine Methodenevaluierung sowie eine Studie zur Validierung mit 30 Molekülen.
The question if trifluoromethyl diazirines react selectively in the presence of functional groups of biomolecules after irradiation and the synthesis of building blocks reacting with a corresponding selectivity are topic of this dissertation. The thesis first introduces into the topic “photoaffinity labeling“ with focus on labeling experiments with diazirines and the corresponding evaluation. In the following the chemistry of diazirines and their products of decomposition, the carbenes, is described. The reactivity of these reactive intermediates is demonstrated by examples. First the regioselectivity of the photochemical reaction of 3-(p-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-3H-diazirine is investigated. Care was taken to identify all major products observed in the 19F NMR spectrum. It became partially necessary to synthesize compounds for comparison. Selectivity of a singlet carbene towards the electron rich positions of deuterium labeled reactants is observed, which can be explained by protonation resulting in a carbenium ion. The photo reaction of a diazirine with a peptide, N,N-Me2Val-Tyr-OMe, is elucidated for the first time. The synthesis of 2-diazirinylated imidazole derivatives is shown for the first time as well, among which N-methyl-2-(3-trifluoromethyl-3H-diazirinyl) imidazole is found to exhibit exceptional thermal stability. In the absence of benzo annellation formation of a thermally unstable product is observed. This would not have been expected without organic synthesis. Quantum chemical calculations predict singlet ground states of the corresponding carbenes. This work furthermore provides a key contribution to the synthesis of the first photoreactive analogue of the marine natural product psammaplin A. The development of a protocol for quantum chemical calculations of 19F NMR chemical shifts includes an evaluation of methods and a validation study with 30 molecules.
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