Interferon Regulatory Factor-1 protects from fatal neurotropic infection with Vesicular Stomatitis Virus
Interferon regulatory factors (IRFs) are a family of transcription factors that play a key role in viral defense. Apart from their function in the adaptive immune system recent work revealed that several IRFs contribute to antiviral response independent of secreted IFN. IRFs have been developed earlier in evolution than IFN and are regarded as precursor of today’s IFN system, acting only on an intrinsic level. IRF-1 by itself exhibits antiviral effects that are exerted by the induction of a set of genes that overlaps the set of IFN-induced genes (ISGs). This work shows that IRF-1 contributes decisively for the protection of mice from neurotropic vesicular stomatitis virus (VSV), a virus similar to rabies virus. Mice, deficient in IRF-1, are highly vulnerable to VSV infection and succumb with signs of encephalitis. Unlike the effects of the type I IFN which is essential in restricting VSV both in the periphery and the CNS, IRF-1 mediated antiviral effects are redundant in the periphery but highly crucial for restricting viral replication and spread in the neuronal tissues. Although type I IFN action is a prerequisite for survival from the infection, IRF-1 becomes increasingly crucial in neuronal tissue at a time point where clearance of the virus has not been achieved. The data highlight the importance of IRF-1 as an innate immune mediated antiviral agent that acts in combination with the IFN system. Moreover, our data suggests that IRF-1 responses protect against VSV infection through an IFN-independent program in the brain which could be crucial, in situations where viruses evade immunity by the inhibition of the IFN system.
Die Interferon regulierenden Faktoren (IRFs) sind eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die eine wichtige Rolle bei der antiviralen Abwehr spielen. Abgesehen von ihrer Funktion innerhalb des adaptiven Immunsystems zeigen neuere Arbeiten einen Beitrag der IRFs zur antiviralen Antwort, die unabhängig von sekretiertem Interferon (IFN) ist. IRFs haben sich in der Evolution früher als IFNs entwickelt und werden als Vorläufer des heutigen Typ-I-IFN–System angesehen, die nur auf intrinsischem Niveau agieren. IRF-1 selbst besitzt eine antivirale Wirkung, die durch die Induktion einer Reihe von Genen ausgeübt wird, darunter auch die Gruppe der IFN-induzierten Gene (ISG). Diese Arbeit zeigt, dass IRF -1 entscheidend zum Schutz von Mäusen vor dem neurotropen vesikulären Stomatitis-Virus (VSV), einem Verwandten desRabiesvirus (Erreger der Tollwut), beiträgt. IRF-1 defiziente Mäuse sind hoch anfällig für eine VSV-Infektion und sterben nach dem sie Symptomen einer Enzephalitis zeigen. Im Gegensatz zum Typ-I-IFN, das essentiell für die Kontrolle von VSV in der Peripherie und im ZNS ist, bleiben IRF- 1-vermittelte antiviralen Effekte in der Peripherie redundant. IRF-1 ist allerdings sehr entscheidend bei der Kontrolle der viraler Replikation und Ausbreitung im zentralen Nervensystem (ZNS). Obwohl die Aktivierung von Typ–I-IFN für das Überleben der Infektion unerlässlich ist, übernimmt IRF-1 im späteren Verlauf der Infektion eine wichtige Rolle und ist für die Eliminierung der Virusinfektion im ZNS verantwortlich.Die Daten unterstreichen die Bedeutung von IRF-1 als einen antiviral agierenden Vertreter des angeborenen Immunsystems, der in Kombination mit dem IFN -System wirkt. Darüber hinaus zeigen unsere Daten, dass die IRF-1-Antwort durch einen IFN-unabhängigen Mechanismus gegen VSV-Infektion im Gehirn schützt, was immer dann entscheidend ist, wenn sich das Virus der Kontrolle des IFN-Systems der Immunantwort entzieht.
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