Bausteine zur Synthese des Carolactons

Das Polyketid Carolacton ist eine besonders interessante Substanz isoliert aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum, welches eine reichhaltige Quelle von Sekundärmetaboliten darstellt.[1] Es hat sich gezeigt, dass das Molekül fähig ist, essentielle Signalübertragungen in Bakterien zu stören und reduziert somit die Überlebensfähigkeit von Streptococcus mutans Biofilmen, welches der Hauptverursacher von dentalem Karies ist.[2] Ferner verhindert Carolacton nahezu den kompletten Wachstum von Streptococcus pneumonia, einen der lebensbedrohlichsten Mikroorganismen, gleichzeitig ist es nicht cytotoxisch. Da Carolacton des Weiteren den Wachstum und die Überlebensfähigkeit von weiteren wichtigen Streptokokken beeinflußt, ist es als potentieller Wirkstoff in den Fokus der Wissenschaft gerückt.[3] Carolacton wurde bereits in einer Totalsynthese von SCHMIDT und KIRSCHNING synthetisiert.[4] Wir entwickelten jedoch einen alternativen Syntheseweg, der es erlaubt, die stereogenen Zentren zu variieren und so die Synthese von weiteren Derivaten zur Bioaktivitätsanalyse zu ermöglichen. Das Molekül wurde in drei Teile unterteilt. Fragment 1 stellt eine ungesättigte Dihydroxycarbonsäure dar, welche in einer dreistufigen Synthese nach JÄGER und HÄFELE dargestellt wurde.[5] Für die Synthese von Fragment 2 sind verschiedene Syntheserouten versucht worden, die sowohl metallkatalysierte Schlüsselstufen, als auch borankatalysierte Synthesen enthalten. Die Bildung des Lactonrings durch Kopplung von Fragment 1 und Fragment 2 sollte durch Veresterung und Ringschlussmetathese als finalen Schritt realisiert werden. Die Realisierbarkeit wurde durch die Herstellung einer Modellverbindung getestet. Ebenso wurden Studien zur Einführung der Seitenkette mittels Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion durchgeführt. Die Synthese von Fragment 3, welches die Seitenkette darstellt, war nicht Teil dieser Arbeit, sondern wurde von SURAPRANEMI aus selbigem Arbeitskreis behandelt. Es wurde außerdem ein fluoreszenz-markiertes Derivat des Carolactons angefertigt, um Studien zum Aktivitätsmechanismus des Carolactons gegen diverse Mikroorganismen durchzuführen. Ergebnisse hierzu lagen bei Abschluss der Arbeit noch nicht vor, werden aber voraussichtlich in naher Zukunft von WAGNER-DÖBLER veröffentlicht.