metano - An open-source toolbox for the reconstruction and analysis of genome-scale metabolic models
Metabolic models are important systems biological tools for understanding cellular metabolism. Flux balance analysis and related mathematical methods allow predicting the behavior of metabolic networks under different environmental conditions. Drawbacks of existing implementations of these algorithms include the lack or difficulty of extensibility and the assignment of unphysiologically high cyclic fluxes in flux balance analysis. The latter is usually corrected via secondary optimization strategies at the cost of increased computation time. To date, flux distributions in metabolic networks are analyzed predominantly under a reaction-centric framework, even though individual reaction fluxes do not have a clear interpretation by themselves. In this thesis, metano, a collection of mathematical tools for the analysis and refinement of metabolic models, is introduced. In metano, flux balance analysis has been implemented in such a way that the problem of biologically implausible cyclic fluxes is avoided. As object-oriented open-source software, metano can easily be extended and adapted to changed requirements. Within this software framework, several new algorithms have been developed, including the automated plausibility checking of metabolic models and methods for the metabolite-centric analysis of flux distributions. The methods of split-ratio analysis and metabolite flux minimization, which were developed in this work, establish a metabolite-centric view on flux distributions. This view complements the classical reaction-centric framework. The newly developed methods were applied to published genome-scale metabolic models of the bacteria Escherichia coli and Thermotoga maritima. By performing a metabolite-centric analysis, it was possible to identify several prospects for refinement of the models.
Metabolische Modelle sind wichtige systembiologische Werkzeuge, um den Stoffwechsel von Zellen zu verstehen. Mit der Flux-Balance-Analyse und verwandten Methoden kann das Verhalten metabolischer Netzwerke unter verschiedenen Umweltbedingungen vorhergesagt werden. Nachteile existierender Implementierungen dieser Algorithmen sind u.a. die fehlende oder schwierige Erweiterbarkeit und die Zuweisung von unphysiologisch hohen zyklischen Flüssen in der Flux-Balance-Analyse. Letztere wird meist durch sekundäre Optimierungsstrategien unter zusätzlichem Rechenaufwand behoben. Daneben werden Flussverteilungen in metabolischen Netzwerken bisher überwiegend unter einer rein reaktionszentrischen Sicht analysiert, obwohl einzelne Reaktionsflüsse für sich kaum interpretierbar sind. In dieser Arbeit wird metano, eine Sammlung von mathematischen Werkzeugen für die Analyse und Verfeinerung von metabolischen Modellen, vorgestellt. In metano wurde die Flux-Balance-Analyse so implementiert, dass das Problem biologisch unplausibler zyklischer Flüsse vermieden wird. Als objektorientierte Open-Source-Software kann metano leicht erweitert bzw. angepasst werden. Innerhalb dieser Plattform wurde eine Reihe von neuen Algorithmen entwickelt, darunter die automatische Plausibilitätsprüfung von metabolischen Modellen sowie Methoden für die metabolitzentrische Analyse von Flussverteilungen. Die in dieser Arbeit entwickelten Methoden Split-Ratio-Analyse und Metabolitfluss-Minimierung etablieren eine metabolitzentrische Sicht auf Flussverteilungen, welche die klassische reaktionszentrische Sicht komplementiert. Die neu entwickelten Methoden wurden auf publizierte genomweite metabolische Modelle der Bakterien Escherichia coli und Thermotoga maritima angewendet. Durch die metabolitzentrische Analyse konnten mehrere Ansatzpunkte zur Optimierung der Modelle identifiziert werden.
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