Untersuchungen zur Rolle der Depolarisation in der Auslösung der Insulinsekretion

In der Erforschung der Mechanismen der Insulinsekretion ist derzeit allgemein anerkannt, dass der physiologische Hauptstimulus, die Glucose, die Insulinsekretion über eine Depolarisation der Beta-Zellplasmamembran auslöst und zudem noch weitere, bisher noch nicht verstandene Signale produziert, die zu einer Verstärkung der durch die Depolarisation ausgelösten Insulinsekretion führen. Für die Erforschung der verstärkenden („amplifying“) Signale werden Versuchsprotokolle verwendet, in denen die Sekretion zunächst über einen rein depolarisierenden Stimulus ausgelöst und dann der Stoffwechsel durch Glucose bzw. andere Stimuli mit Nährstoffcharakter moduliert wird. Als rein depolarisierender Stimulus wird zumeist eine hohe extrazelluläre Kaliumkonzentration eingesetzt, die eine erstphasenartige Insulinsekretion bewirkt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die mechanistisch scheinbar einfache Kaliumdepolarisation komplexe Effekte ausübt, die sowohl stimulierend als auch hemmend auf die Beta-Zelle wirken. Darum sollte in dieser Arbeit die Rolle der Kaliumdepolarisation für die Auslösung („triggering“) der Depolarisations-induzierten Insulinsekretion genauer geprüft werden. Es hat sich in dieser Arbeit gezeigt, dass die häufig routinemäßig durchgeführte kompensatorische Reduktion der Na+-Konzentration, die die Isoosmolarität des Umströmungsmediums wahren soll, eigene Effekte auf die Nährstoff-induzierte Insulinsekretion ausübt, die nicht durch verstärkte Depolarisation der Plasmamembran erklärt werden können. Dann scheint der Effekt der Kaliumdepolarisation sich nicht in einer Depolarisation der Plasmamembran und dadurch begründbaren Effekten auf spannungsabhängige Ionenkanäle zu erschöpfen. Es kommt bei hohen Kaliumkonzentrationen zu einer qualitativen Änderung des Ca2+-Einstroms, möglicherweise durch eine Verminderung des cytosolischen pH-Wertes bedingt. Somit stellt sich die Frage, inwieweit solche Kaliumdepolarisationen, die bei einer basalen Glucosekonzentration eine Insulinsekretion hervorrufen können, tatsächlich physiologische Ereignisse in der Glucose-induzierten Insulinsekretion imitieren und als pharmakologische Werkzeuge in der weiteren Erforschung der Stimulus-Sekretions-Kopplung brauchbar sind.