Neue Paullone als Wirkstoffe gegen Leishmanien und Trypanosomen

Bei einer Untersuchung verschiedener Paullonderivate an Leishmania donovani wurden Paullon-Chalkon-Hybride als neue antileishmanielle Leitstruktur entdeckt. Mit dem Ziel, die antiprotozoale Aktivität, das Toxizitätsprofil und die physikochemischen Eigenschaften zu verbessern, wurden im Rahmen der vorgelegten Arbeit Paullon-Zimtsäureamid-Hybride als Abwandlung der Paullon-Chalkon-Hybride dargestellt. Die Paullon-Zimtsäureamid-Hybride zeigen bei in vitro-Untersuchungen an isolierten Erregern (Trypanosoma brucei rhodesiense Trypomastigoten und axenische Amastigoten von Leishmania donovani) antiparasitäre Aktivität mit Hemmkonzentrationen im mikromolaren Bereich. Allerdings erwiesen sich die Verbindungen bei Tests an THP-1-Zellen in ähnlichen Konzentrationen als toxisch für humane Zellen. Des Weiteren wurden ein Dihydrochalkon-Paullon-Hybrid und ein Paullon-Chalkon-Hybrid mit einer invertierten a,ß-ungesättigten Carbonylstruktur synthetisiert, um den Einfluss der Chalkonstruktur auf die Struktur-Wirkungs-Beziehungen zu untersuchen. Zur Identifizierung des leishmaniellen Targets der Paullon-Chalkon-Hybride wurde ein Paullon-Chalkon-Hybrid mit einer freien Carboxylgruppe synthetisiert. Kooperationspartner konnten diese Verbindung über die freie Carboxylgruppe an einem festen Trägermaterial (Diaminodipropylamin¬derivatisierte Agarose) immobilisieren. Eine anschließende affinitätschromato¬graphische Trennung von Proteinen eines Leishmanien-Homogenats führte zur Isolierung eines bisher nicht identifizierten Proteins, das als Zielstruktur der hier bearbeiteten Wirkstoffklasse in Frage kommt.