eingeschränktes therapeutisches Potential mesenchymaler Stammzellen für die Kollagen-induzierte Arthritis in DBA/1-MäusenEin

Laggies, Sandra, Michaela

doi:10.24355/dbbs.084-201204231110-0

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Ein eingeschränktes therapeutisches Potential mesenchymaler Stammzellen für die Kollagen-induzierte Arthritis in DBA/1-Mäusen

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Multipotente mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind eine heterogene Zellpopulation, welche in einer Vielzahl von Geweben vorkommt. MSCs sind durch mesodermale Differenzierung an der Gewebehomöostase beteiligt und besitzen trophische Eigenschaften. Aufgrund ihrer immunsuppressiven Aktivitäten sind sie vielversprechende Kandidaten für die Behandlung chronisch-entzündlicher Autoimmunerkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis. Es wurde die Hypothese entwickelt, dass eine Überexpression immunsuppressiver Faktoren durch MSCs eine geeignetere Therapie autoimmuner Erkrankungen darstellt, als konventionelle therapeutische Ansätze mit unbehandelten MSCs. Dies wurde in einem Mausmodell der Rheumatoiden Arthritis untersucht (Kollagen-induzierte Arthritis in DBA/1-Mäusen). Wurden lentiviral modifizierte MSCs, welche rekombinant immunsuppressive Faktoren hoch-exprimierten, nach dem Krankheitsausbruch appliziert (kurative Behandlung), konnte die Hypothese nicht bestätigt werden. Lediglich moderate Effekte von nativen und iNOS (induzierbare NO-Synthase)-überexprimierenden MSCs wurden beobachtet. Die Überexpression eines anderen Faktors, der Indoleamin-2,3-dioxygenase (IDO), verschlimmerte die Krankheit sogar. Erfolgte die Applikation der MSCs hingegen vor der Manifestation der Rheumatoiden Arthritis (präventiver Ansatz), so resultierte die Überexpression von iNOS, aber nicht von IL-10, in einem deutlichen therapeutischen Effekt. Diese Daten heben die Wichtigkeit der Administrationszeitpunkte der MSCs hervor. In vitro-Analysen der T-Zellproliferation und Mixed Lymphocytes Reactions (MLRs) belegten einen biphasischen Effekt der MSCs, wonach die Zellen zunächst immunstimulatorische Einflüsse besitzen und erst bei erhöhten Zellzahlen eine immunsuppressive Wirkungsweise entfalten. Zusammenfassend verdeutlicht diese Arbeit die Wichtigkeit der Applikationszeiten und eingesetzten MSC-Zahlen für deren immunsuppressives Potential in einer chronischen Erkrankung wie der Rheumatoiden Arthritis.

Multipotent mesenchymal stem cells (MSCs) are a heterogeneous population of cells which reside in a variety of tissues. They contribute to the tissue-homeostasis by differentiating into several mesodermal lineages and they possess trophic activities. So, MSCs exert immunosuppressive activities and are, therefore, promising candidates for the treatment of chronic inflammatory autoimmune disorders such as rheumatoid arthritis. The notion was developed that overexpression of immunosuppressive factors in MSCs might be a promising tool for the therapy of autoimmune disorders improving conventional therapeutic approaches with unmodified MSC. This hypothesis was tested in a mouse model for rheumatoid arthritis (collagen-induced arthritis in DBA/1 mice). When lentivirally modified MSC expressing high levels of immunosuppressive factors were applied after onset of rheumatoid arthritis (curative treatment), the latter hypothesis could not be confirmed. Only moderate therapeutic effects were observed by native and by inducible nitric oxide synthase (iNOS) overexpressing mMSCs. Overexpression of another immunosuppressive factor, indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), even aggravated the disease. In contrast, when immunosuppressive factors were applied before onset of rheumatoid arthritis (preventive treatment), overexpression of iNOS but not of IL-10 in MSCs resulted in a clear therapeutic effect. These data emphasize the importance of the time of MSC administration to exert their immunosuppressive potential. Analyses of T-cell proliferation and mixed lymphocytes reactions (MLRs) in vitro showed that MSCs exert a biphasic effect with an immune stimulating potential at moderate cell numbers and the desired immunosuppressive activities only with high cell numbers. In conclusion, this study emphasizes for MSCs the role of application time and of cell numbers to exert anti-inflammatory and immunosuppressive properties in a chronic inflammatory disorder such as rheumatoid arthritis.