The role of dendritic cells in the pathogenesis of Staphylococcus aureus infection
Dendritic cells (DCs) play an essential role in orchestrating and regulating the immune response against many pathogens. In this dissertation, the importance of DCs in host defense against Staphylococcus aureus (S. aureus) was investigated. Immunofluorescence live-cell imaging was used to demonstrate the high efficiency of DCs to phagocyte S. aureus. Bacterial uptake induced a fast maturation of DCs as shown by the up-regulation of the co-stimulatory molecules CD40, CD80, CD86 and MHC class II, as well as by the production of the inflammatory cytokines IL6, IL12 and TNFa. In addition, DCs were rapidly mobilized and recruited into infected tissue after intravenous inoculation of mice with S. aureus. CD11c-DTR transgenic mice were then used to evaluate the relevance of DCs for host defense against S. aureus. These transgenic mice express the diphtheria toxin (DT) receptor on the CD11c pro-moter region, which allows for selective depletion of DCs followings the intraperitoneal administration of DT. In vivo depletion of DCs resulted in accelerated mortality and significantly increased bacterial loads in the lungs and kidneys of infected mice. Reconstitution of DC-depleted mice by adoptive transfer of DCs returned the capacity of these animals to control S. aureus infection. Furthermore, increase in DCs numbers in normal mice resulted in enhanced resistance to infection. The beneficial effect afforded by DCs was not attributed to a direct contribution to bacterial killing. Depletion of DCs resulted in a more rapid influx of primary polymorph nuclear cells (PMNs) to the site of infection, a significant increase in the local production of CXC chemokines and increased survival of S. aureus within the recruited PMNs. The results of this study provide compelling evidence that DCs are important regulators of the host immune response to S. aureus and of benefit for the host.
Dendritische Zellen (DCs) stellen eine wichtige Schlüsselfunktion in der Koordination und Regulierung des Immunsystems bei der Abwehr gegen zahlreiche Pathogene dar. In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Relevanz der DCs in der Wirtsabwehr gegen Staphylokokkus aureus (S. aureus) untersucht. Mittels mikroskopischer Filmaufnahmen von immunfluoreszierenden Zellen wurde die hohe Effizienz der DCs bei der Phagozytose von S. aureus dargestellt. Die Aufnahme der Bakterien induzierte eine Reifung der DCs mittels Hochregulierung der Ko-stimulatorischen Moleküle CD40, CD80, CD86 und MHC class II, sowie der Produktion der inflammatorischen Zytokine IL6, IL12 und TNFa. Desweiteren fand nach einer i.v. Infektion von Mäusen eine rasche Einwanderung der DCs in die infizierten Gewebe statt. Um die Relevanz der DCs für die Immunabwehr zu bestimmen, wurde das CD11c-DTR Mausmodell verwendet. Diese Tiere exprimieren einen Diphtheria Toxin (DT) Rezeptor in der CD11c-DTR Promotor-Region, was eine selektive Depletion der DCs nach intraperitonealer Gabe von DT ermöglicht. Die Depletion im in vivo Modell bewirkte eine beschleunigte Mortalität und signifikant erhöhte Bakterienzahlen in den Lungen und Nieren der infizierten Mäuse. Wurden durch einen adoptiven Transfer von DCs die depletierten Tiere rekonstituiert, wurde die Fähigkeit zur Kontrolle der S. aureus Infektion wieder hergestellt. Desweiteren führte eine erhöhte Anzahl von DCs in BALB/c Mäusen zu einer erhöhten Infektionsresistenz. Der positive Effekt der DCs wird nicht durch eine direkte Zerstörung der Bakterien hervorgerufen. Nach der Depletion der DCs konnte ein vermehrtes Einwandern von primären polymorphkernigen Leukozyten (PMNs) beobachtet werden, sowie eine erhöhte lokale Produktion von CXC Chemokinen und eine erhöhte Überlebensdauer von S. aureus innerhalb der eingewanderten PMNs. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen die Bedeutsamkeit der DCs für die Immunabwehr gegen S. aureus und den Nutzen für den Wirt.
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