Functional plasticity in the brain. Neuronal integration of ES cell-derived neurons in the hippocampus and the influence of the endocannabinoid system on synaptic plasticity

Polack, Martin

doi:10.24355/dbbs.084-201203121054-0

published

Functional plasticity in the brain. Neuronal integration of ES cell-derived neurons in the hippocampus and the influence of the endocannabinoid system on synaptic plasticity

English
German

Learning and memory processes challenge the neuronal network in the brain to be highly plastic during embryonic development until high ages. The cellular processes involved in LTP and LTD are widely investigated but already from the beginning on additional modulators of plasticity were found. One potential candidate for modulating plasticity is the endocannabinoid receptor 1 (CB1R). Indeed, strong evidence exists for its influence on behavior, anxiety, short-term plasticity and long-term plasticity. Using two different mouse lines lacking the CB1R on either glutamatergic or GABAergic axon terminals in the hippocampus, I was able to show the influence of the CB1R on functional synaptic plasticity in the hippocampal neuronal network. My findings support the ambivalent character of the endocannabinoid system demonstrated in previous experiments by revealing increased LTP in animals deficient of the CB1R in glutamatergic neurons, and, in contrast to this a decreased LTP in animals deficient of the CB1R in GABAergic neurons. In a second project the influence of synaptic plasticity and the potential predefined fate of transplanted ES-cell derived neurons (ESNs) on the final cell type were investigated during adult neurogenesis. A previous study elucidated maturation as well as integration of transplanted ESNs in organotypic hippocampal slices using a morphological approach. Thus, based on the same transplantation system the functional integration of ESNs into pre-existing circuits by electrophysiological experiments was investigated. I found that transplanted ESNs mature and integrate into the pre-existing neuronal network. Basically, ESNs showed electrophysiological qualities of neighboring intrinsic pyramidal neurons. Moreover, I was able to provide evidence for electrical connections between the ESNs and intrinsic cells as well as AMPAR but the absence of NMDAR mediated currents in ESNs of the hippocampal CA3 region throughout stimulation in the CA1 region.

Lern- und Gedächtnissvorgänge fordern vom neuronalen Netzwerk in unserem Gehirn Plastizität von der embryonalen Entwicklung an bis ins hohe Alter. Die zellulären Prozesse, welche LTP und LTD unterliegen, sind zwar umfassend untersucht, allerdings wurden schon früh verschiedene Modulatoren synaptischer Plastizität identifiziert. Ein potentieller Kandidat ist der Endocannabinoid Rezeptor 1 (CB1R). Vieles deutet darauf, dass er Einfluss auf Verhalten, Angstzustände, Kurzzeitplastizität und Langzeitplastizität nimmt. Mit Hilfe zweier Mauslinien, denen entweder der CB1R vollständig in allen glutamatergen Axonterminalen oder GABAergen Axonterminalen fehlte, war es mir möglich den Einfluss vom CB1R auf funktionelle synaptische Plastizität im hippokampalen Netzwerk zu untersuchen. Meine Ergebnisse unterstützen zudem den ambivalenten Charakter des endocannabinoiden Systems, der bereits in früheren Experimenten gezeigt wurde. Das LTP in Mäusen mit fehlendem CB1R in glutamatergen Neuronen im Hippokampus wies eine signifikante Erhöhung auf, während hingegen das LTP in Mäusen mit fehlendem CB1R in GABAergen Neuronen signifikant reduziert war. Diese Ergebnisse deuten auf eine Rolle des endocannabinoiden Systems für die Homöostase in erregenden Netzwerken hin. Ein zweites Projekt untersuchte die funktionelle Plastizität transplantierter embryonaler Mausstammzellen (ES-Zellen) während adulter Neurogenese, da diese im Gyrus dentatus des Hippokampus bis ins hohe Alter stattfindet. Eine Studie zeigte dies auf morphologischer Ebene in organotypischen hippokampalen Schnittkulturen. Unter Nutzung derselben Transplantationsmethode konnte ich mit Hilfe von elektrophysiologischen Experimenten zeigen, dass transplantierte ES-Zellen vorwiegend typische elektrophysiologische Parameter besitzen. Außerdem sind sie in das neuronale Netzwerk zwischen der CA1 und CA3 Region eingebunden und zeigen durch AMPA- aber nicht durch NMDA-Rezeptoren induzierte Ströme.