Blut-Hirnschranke-Modelle ECV304-C6 und HBMEC und ihre Anwendung in Transmigrationsuntersuchungen von Streptokokken und afrikanischen Trypanosomen

Die Blut-Hirnschranke (BHS) ist eine physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem zentralen Nervensystem (ZNS) und schützt dieses vor Toxinen und Pathogenen. Einige Streptokokkenarten sind als opportunistische Krankheitserreger fähig, die BHS zu durchbrechen und eine lebensbedrohliche Meningitis auszulösen. Auch einige eukaryontische Parasiten wie afrikanische Trypanosomen vermehren sich im Blutstrom und überwinden schließlich die BHS. Trypanosoma brucei gambiense und T. b. rhodesiense werden von der Tsetsefliege auf den Menschen übertragen und verursachen die tödliche humane afrikanische Schlafkrankheit. In dieser Arbeit wurden die BHS-Modelle ECV304-C6 und HBMEC für Transmigrationsstudien mit Streptokokken und Trypanosomen weiterentwickelt. Das optimierte ECV304-C6 Modell zeichnete sich durch eine selektive Permeabilität für den neuroinvasiven E. coli K1 im Vergleich zu dem apathogenen E. coli HB101 aus. Bei der Untersuchung der Transmigration verschiedener klinischer Streptokokkenisolate stellte sich in beiden BHS-Modellen heraus, dass das Transmigrationsverhalten unterschiedlicher Kapselserotypen nur in einigen Fällen mit der klinischen Charakterisierung korrelierte. Die Kapsellokusdeletion bei einem klinischen Serogruppe 7F Pneumokokkenisolat führte hingegen zu einer deutlichen Reduzierung der BHS-Transmigration. Die Transmigrationsuntersuchungen mit T. b. gambiense, T. b. rhodesiense und T. b. brucei im ECV304-C6 BHS-Modell demonstrierten eine effektive und bidirektionale Transmigration und belegen die Bedeutung des ZNS als Reservoir für rezidivierende Krankheitsverläufe. Die trypanosomale Transmigration über die BHS konnte durch neue Brucipain-Cysteinprotease-Inhibitoren effektiv verringert werden. Darüber hinaus zeigte sich das ECV304-C6 BHS-Modell bei der Untersuchung der Translokation von Arzneistoffen als eine selektive Barriere und ist damit bestens geeignet für die Untersuchung von Wirkstoffen gegen ZNS-invasive Pathogene. Die Durchführung erfolgreicher Transmigrationsuntersuchungen an BHS-Modellen wie in dieser Arbeit legt die Grundlage für die Verbesserung und Neuentwicklung von Therapien neuroinvasiver Infektionserkrankungen.